Espirociclos como inhibidores de 11-beta hidroxilesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Un compuesto que es: 5-{3-fluoro-4-[(5S)-2-(cis-4-hidroxiciclohexil)-1-oxo-2,

7-diazaespiro[4.5]dec-7-il]fenil}-N,Ndimetilpiridin-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Espirociclos como inhibidores de 11-beta hidroxilesteroide deshidrogenasa tipo 1

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos espirocíclicos que son inhibidores de 11-º hidroxilesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11ºHSD1) , a composiciones que la contienen y a procedimientos de uso de los mismos para el tratamiento de diabetes, obesidad y otras enfermedades.

Antecedentes de la invención

La importancia del eje hipotalámico-pituitario-supradrenal (HPA) en el control de las rutas de glucocorticoide es evidente por el hecho de que la interrupción de la homeostasis en el eje HPA, bien por secreción en exceso o deficiente da lugar al síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, Nueva York) , 4ª Ed.: 387-524) . Pacientes con síndrome de Cushing (una enfermedad rara caracterizada por exceso de glucocorticoide sistémico que se origina a partir de tumores supradenales o de pituitaria) o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad por grasa visceral reversible. Es de interés que el fenotipo de pacientes de síndrome de Cushing recuerde muy estrechamente al del síndrome metabólico de Reaven (también conocido como síndrome X o síndrome de resistencia a insulina) cuyos síntomas incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes de tipo 2 e hiperlipidemias (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131) . Sin embargo el papel de glucocorticoides en formas prevalentes de obesidad humana ha permanecido oculto debido a que las concentraciones en circulación de glucocorticoides no son elevadas en la mayor parte de los pacientes con síndrome metabólico. De hecho, se ha demostrado que la acción glucocorticoide en tejido diana en síndrome metabólico depende no sólo de niveles en circulación sino también en concentración intracelular, acción mejorada localmente de glucocorticoides en tejido adiposo y músculo esquelético. Se han acumulado evidencias de que la actividad del enzima de 11ºHSD1, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas inactivas y juega un papel central en la regulación de la concentración de glucocorticoide intracelular, es habitualmente elevada en depósitos de grasa en individuos obesos. Esto sugiere un papel para la reactivación de glucocorticoides locales en obesidad y síndrome metabólico.

Dada la capacidad de 11ºHSD1 para regenerar cortisol a partir de cortisona en circulación inerte, se ha prestado atención considerable a su papel en la amplificación de la función glucocorticoide. Se expresa 11ºHSD1 en muchos tejidos ricos en GR, incluyendo tejidos de importancia metabólica considerable tales como hígado, adiposo y músculo esquelético, y, por lo tanto, se ha postulado para ayudar en la potenciación específica del tejido de antagonismo mediado por glucocorticoides de la función de la insulina. Considerando a) la similaridad fenotípica entre exceso de glucocorticoide (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides en circulación normal en última instancia, así como también b) la capacidad de 11ºHSD1 para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva de una forma específica del tejido, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en síndrome X resulta de la mayor actividad de 11ºHSD1 dentro del tejido adiposo, dando lugar a la enfermedad de “Cushing” del epiplón (Bujalska y col. (1997) Lancet 349: 1210-1213) . Incluso, la 11ºHSD1 ha demostrado estar subregulada en tejido adiposo de roedores y humanos obesos (Livingstone y col. (2000) Endocrinology 131 : 560-563; Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418- 1421; Lindsay y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988) .

Argumentos adicionales de esta noción provienen de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresión específica en tejido adiposo de 11ºHSD1 con el control del promotor aP2 en ratón produce un fenotipo remarcadamente reminiscente de síndrome metabólico humano (Masuzaki y col. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki y col. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90) . Es importante que este fenotipo tenga lugar sin un aumento en la corticosterona en circulación, pero más bien se lleva a cabo con una producción local de corticosterona dentro de los depósitos de tejido adiposo. La mayor actividad de la 11ºHSD1 en estos ratones (de 2 a 3 veces) es muy similar a lo observado en la obesidad humana (Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421) . Esto sugiere que la conversión mediada por 11ºHSD1 local de glucocorticoide inerte en glucocorticoide activo puede presentar profundas influencias en toda la sensibilidad a insulina en el cuerpo.

En base a estos datos se predeciría que la pérdida de 11ºHSD1 conduciría a un aumento en la sensibilidad a insulina y tolerancia a la glucosa debido a una deficiencia específica del tejido en niveles de glucocorticoides activos. Esto es, de hecho, el caso que se muestra en los estudios con ratones con déficit de 11ºHSD1 producido por recombinación homóloga (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col. (2004) Diabetes 53: 931-938) . Estos ratones están completamente exentos de actividad de 11-ceto reductasa, confirmando que la 11ºHSD1 codifica la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-deshidrocorticosterona inerte. Ratones con déficit de 11ºHSD1 son resistentes a hiperglucemia inducida por dieta y estrés, muestran inducción atenuada de enzimas gluconeogénicos hepáticos (PEPCK, G6P) , muestran mayor sensibilidad a insulina dentro de tejido adiposo, y presentan un mejor perfil de lípidos (menos triglicéridos y mayor HDL cardio-protector) . De acuerdo con lo anterior, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por la dieta alta en grasas. Considerados en su conjunto estos estudios en

ratón transgénico confirman un papel para la reactivación local de glucocorticoides en el control de sensibilidad a insulina hepática y periférica, y sugieren que la inhibición de la actividad de 11 HSD1 puede demostrarse beneficiosa en el tratamiento de una serie de trastornos relacionados con glucocorticoides, incluyendo obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlipidemia.

Se han publicado datos que apoyan esta hipótesis. Recientemente se ha descrito que la 11 HSD1 juega un papel en la patogénesis de la obesidad central y en la aparición del síndrome metabólico en humanos. La mayor expresión del gen de 11 HSD1 se asocia con anormalidades metabólicas en mujeres obesas y esa mayor expresión de este gen se sospecha que contribuye a la mayor conversión local de cortisona en cortisol en tejido adiposo de individuos obesos (Engeli, y col., (2004) Obes. Res. 12: 9-17) .

Una nueva clase de inhibidores de 11 HSD1, los arilsulfonamidotiazoles, demostraron mejorar la sensibilidad a la insulina hepática y reducen los niveles de glucosa en sangre en cepas hiperglucémicas de ratones (Barf y col. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts y col. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762) . Adicionalmente se ha descrito recientemente que los inhibidores selectivos de 11 HSD1 pueden mejorar la hiperglucemia grave en ratones obesos genéticamente diabéticos. Por tanto, la 11 HSD1 es una diana farmacéuticamente prometedora para el tratamiento del síndrome metabólico (Masuzaki, y col., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62) .

A. Obesidad y síndrome metabólico

Como se describió anteriormente, múltiples líneas de evidencia sugieren que la inhibición de 11 HSD1 puede ser efectiva en combatir la obesidad y/o aspectos del clúster de síndrome metabólico, incluyendo intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia. Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de acción de la insulina, y reducciones en niveles de glucocorticoides locales por inhibición de la conversión de cortisona intracelular en cortisol deberían aumentar la sensibilidad a la insulina hepática y/o periférica y potencialmente reducir la adiposidad visceral. Como se describió anteriormente, los ratones noqueados con 11 HSD1 son resistentes a hiperglucemia, muestran inducción atenuada de enzimas gluconeogénicos hepáticos clave, muestran sensibilidad a insulina remarcadamente elevada y tienen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es: 5-{3-fluoro-4-[ (5S) -2- (cis-4-hidroxiciclohexil) -1-oxo-2, 7-diazaespiro[4.5]dec-7-il]fenil}-N, Ndimetilpiridin-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto que es: 5-{3-fluoro-4-[ (5S) -2- (cis-4-hidroxiciclohexil) -1-oxo-2, 7-diazaespiro[4.5]dec-7-il]fenil}-Nmetilpiridin-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto que es: N-etil-5-{3-fluoro-4-[ (5S) -2- (cis-4-hidroxiciclohexil) -1-oxo-2, 7-diazaespiro[4.5]dec-7il]fenil}piridin-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto que es: 5-{3-cloro-4-