DERIVADOS DE TIOXANTINA COMO INHIBIDORES DE LA MIELOPEROXIDASA.

Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) en la que: X representa S,

e Y representa O; R1 representa hidrogeno o alquilo C 1 a 6; R2 representa metileno, etileno o trimetileno sustituido con ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 6; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo

Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de derivados de tioxantina como inhibidores de la enzima mieloperoxidasa (MPO) . También se describen ciertos derivados nuevos de tioxantina junto con los procedimientos para su preparación, las composiciones que los contienen y su uso en la terapia.

Antecedentes de la Invención La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima que contiene el grupo hemo hallada de manera predominante en los leucocitos polimorfonucleares (PMNs) . La MPO es un miembro de una familia proteica diversa de peroxidasas de mamíferos que también incluye peroxidasa de eosinófilos, peroxidasa de tiroides, peroxidasa salivar, lactoperoxidasa, prostaglandina H sintasa, y otras. La enzima madura es un dímero de mitades idénticas. Cada mitad de la molécula contiene un grupo hemo unido de manera covalente que exhibe propiedades espectrales poco comunes responsables del color verde característico de la MPO. La escisión del puente disulfuro que une las dos mitades de MPO produce la hemi-enzima que exhibe propiedades espectrales y catalíticas indistinguibles de las de la enzima intacta. La enzima usa peróxido de hidrógeno para oxidar el cloruro hasta ácido hipocloroso. Otros haluros y pseudohaluros (como tiocianato) también son sustratos fisiológicos para MPO.

Los PMNs son de importancia especial para combatir las infecciones. Estas células contienen MPO, con una acción microbicida bien documentada. Los PMNs actúan de manera inespecífica mediante fagocitosis para captar microorganismos, incorporarlos a las vacuolas, denominadas fagosomas, que se fusionan con gránulos que contienen mieloperoxidasa para formar fagolisosomas. En los fagolisosomas, la actividad enzimática de la mieloperoxidasa conduce a la formación de ácido hipocloroso, un compuesto bactericida potente. El ácido hipocloroso es oxidante por sí mismo, y reacciona con mucha avidez con los tioles y los tioéteres, pero también convierte las aminas en cloraminas, y clora los aminoácidos aromáticos. Los macrófagos son células fagocíticas grandes que, como los PMNs, son capaces de fagocitar microorganismos. Los macrófagos pueden generar peróxido de hidrógeno, y tras la activación también producen mieloperoxidasa. También se puede liberar MPO y peróxido de hidrógeno al exterior de las células, en donde la reacción con el cloruro puede inducir daños en el tejido adyacente.

La asociación de la actividad de la mieloperoxidasa a la enfermedad se ha implicado en enfermedades neurológicas con una respuesta neuroinflamatoria que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson e ictus, así como otras enfermedades o afecciones inflamatorias como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, ateroesclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, lesión glomerular renal y artritis reumatoide. También se ha propuesto que el cáncer de pulmón está asociado a niveles elevados de MPO.

El documento WO 01/85146 describe diversos compuestos que son inhibidores de MPO, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . La 3-n-propil-2-tioxantina se describe en Drug Development Research, 1999, 47, 5-53. La 3-isobutil-6-tioxantina se describe en J. Chem. Soc., 1962, 1863. La 2tioxantina está disponible comercialmente.

El documento WO96/18400 describe tioxantinas trisustituidas como inhibidores de PDE IV. El documento EP1016407 describe derivados de xantina como agentes terapéuticos para los trastornos neurodegenerativos.

La presente invención se refiere a un grupo de derivados de tioxantina que exhiben sorprendentemente propiedades útiles como inhibidores de la enzima MPO.

Descripción de la Invención Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

en la que: X representa S, e Y representa O; R1 representa hidrógeno o alquilo C1 a 6; R2 representa metileno, etileno o trimetileno sustituido con ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo; R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 6;

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de las fórmulas (Ia) o (Ib) pueden existir en formas enantioméricas. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la 10 invención. Se apreciará que cuando R3 en las fórmulas (Ia) y (Ib) representa hidrógeno, las dos representaciones alternativas (Ia) y (Ib) son formas tautoméricas del mismo compuesto. Tales tautómeros y las mezclas de tautómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos neuroinflamatorios. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de la enzima MPO. En otro aspecto más particular, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos neuroinflamatorios.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo C1 a 6" mencionado en la presente memoria significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, 1-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Un aspecto adicional de la invención proporciona los siguientes compuestos nuevos de fórmula (Ia) o (Ib) :

3. ciclohexilmetil-2-tioxantina;

3-ciclopropilmetil-2-tioxantina; 3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina; 3- (3- (1-morfolinil) -propil) -2-tioxantina; (+) -3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina; (-) -3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona 3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un aspecto adicional de la invención es el uso de los compuestos nuevos de fórmula (Ia) o (Ib) como un medicamento. 40 Los compuestos nuevos de fórmula (Ia) o (Ib) , o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero o racemato de los mismos se pueden preparar mediante:

(a) la reacción de un compuesto de fórmula (Ila) o (IIb)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la fórmula (Ia) o (Ib) , X representa O o S e Y representa O;

con un compuesto de sulfuración tal como el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo; para proporcionar un compuesto correspondiente en el que Y representa S; o (b) la reacción de una diamina de fórmula (IIIa) o (IIIb)

en la que R1, R2, R3, X e Y son como se definieron en la fórmula (Ia) o (Ib) ;

con ácido fórmico o con un trialquilortoéster;

y cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) o (Ib) , u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) o (Ib) en un compuesto adicional de fórmula (Ia) o (Ib) ; y cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia) o (Ib) en un isómero óptico del mismo.

En el procedimiento (a) , se disuelve o se suspende un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) y un agente de sulfuración, tal como el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo, en un disolvente orgánico seco adecuado tal como benceno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, diclorometano o dioxano, y después se calienta entre 30 °C y la temperatura de reflujo del disolvente hasta que se completa la reacción, en general durante un tiempo de una a 30 horas. La mezcla de reacción se enfría después y se filtra para eliminar los sólidos insolubles.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib)

en la que: X representa S, e Y representa O; R1 representa hidrogeno o alquilo C 1 a 6; R2 representa metileno, etileno o trimetileno sustituido con ciclopropilo, ciclohexilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo; 10 R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 a 6;

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) que es: 3-ciclohexilmetil-2-tioxantina; 3-ciclopropilmetil-2-tioxantina;

3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina; 3- (3- (1-morfolinil) -propil) -2-tioxantina; (+) -3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina; (-) -3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 que es 3- (2-tetrahidrofuril-metil) -2-tioxantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3 para el uso como un medicamento.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib) según cualquiera de las

Reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente 25 o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos neuroinflamatorios.

7. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

8. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica.

9. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

10. El uso de un compuesto según cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un medicamento útil 35 para el tratamiento de la ateroesclerosis.