El compuesto 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida,

así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome del ovario poliquístico.

Derivados de sulfonamida para el tratamiento de diabetes

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida para el tratamiento de trastornos metabólicos mediados 5 por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, que comprenden la diabetes de tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, sfndrome de ovario poliquístico (SOPO) .

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica grave que se define por la presencia de niveles químicamente elevados de glucosa en la sangre (hiperglucemia) . El termino diabetes mellitus abarca varios estados hiperglucemicos diferentes. Estos estados incluyen la diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente o DMID) y de tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente o DMNID) . La hiperglucemia presente en individuos con diabetes de tipo 1 esta asociada con niveles deficientes, reducidos o no existentes de insulina, que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en la sangre dentro del intervalo fisiológico. Convencionalmente, la diabetes de tipo 1 se trata por administración de dosis de insulina de sustitución, en general por una vfa parenteral.

La diabetes de tipo 2 es una enfermedad cada vez mas prevalente en el envejecimiento. Se caracteriza inicialmente por la disminución de la sensibilidad a la insulina y un aumento compensatorio de las concentraciones de insulina en la circulación, lo cual es necesario para mantener niveles de glucosa en la sangre normales.

La prevalencia de la resistencia a la insulina en los sujetos con intolerancia a la glucosa es bien conocida. Reaven et al. (American Journal of Medicine, 60, 80 (1976) ) usaron una infusión continua de glucosa e insulina (tecnica de la pinza de insulina/glucosa) y ensayos de tolerancia a la glucosa oral para demostrar que la resistencia a la insulina existe en un grupo diverso de sujetos no obesos, no cetónicos. Estos sujetos van desde la intolerancia a la glucosa a la clara hiperglucemia en ayunas. Los grupos diabeticos en estos estudios inclufan tanto los sujetos insulinodependientes (DMID) como los no insulinodependientes (DMNID) .

La resistencia a la insulina es simultanea a la hiperinsulinemia determinada mas facilmente, que se puede medir por la determinación precisa de la concentración de insulina plasmatica en la circulación en el plasma de los sujetos. La hiperinsulinemia puede estar presente como resultado de la resistencia a la insulina, tal como en los sujetos obesos y/o diabeticos (DMNID) y/o sujetos intolerantes a la glucosa, o en sujetos con DMID, como consecuencia de la inyección excesiva de insulina comparado con la liberación fisiológica normal de la hormona por el pancreas endocrino.

La asociación de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con la obesidad esta bien establecida por numerosos estudios experimentales, clfnicos y epidemiológicos (Stout, Metabolism, 34, 7 (1985) ) .

La asociación de la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina con el sfndrome del ovario poliquístico (SOPO) tambien es bien conocida (Diamanti-Kandarakis et al.; "Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovar y syndrome"; European Journal of Endocrinology 138, 269-274 (1998) , Andrea Dunaif; "Insulin Resistance and the Polycystic Ovar y Syndrome : Mechanism and Implications for Pathogenesis"; Endocrine Reviews 18 (6) , 774-800 (1997) ) .

La diabetes mellitus de tipo II actualmente se trata con sulfonilureas, biguanidas, tales como metmorfina y tiazolidinodionas, tales como Troglitazona, Rosiglitazona o Pioglitazona, como agentes hipoglucemicos orales.

El compuesto de la presente invención se describe en el documento WO 02/26733 (Applied Research Systems ARS

NV) , en el que se describe que los derivados de sulfonamida de fórmula (A) se describen, en particular, para el tratamiento de trastornos neuronales, enfermedades autoinmunes, cancer y enfermedades cardiovasculares:

Resumen de la invención

La invención se refiere al compuesto 4-cloro-N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida, así

45 como a sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, sfndrome del ovario poliquístico (SOPO) .

Las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a las sales del compuesto que retienen la actividad biológica deseada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, pero no estan restringidas a las sales de adición de acido formadas con acidos inorganicos (p. ej., acido clorhídrico, acido bromhídrico, acido sulfurico, acido fosfórico, acido nftrico y

similares) , y las sales formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succfnico, acido malico, acido fumarico, acido maleico, acido asc6rbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido algfnico, acido poliglutamico, acido naftalenosulf6nico, acido naftalenodisulf6nico, acido metanosulf6nico y acido poligalacturónico. Dicho compuesto tambien se puede administrar en forma de sales cuaternarias farmaceuticamente aceptables conocidas por el experto en la tecnica, que incluyen específicamente la sal de amonio cuaternaria de fórmula -NR, R', R"+ Z-, en la que R, R', R" son independientemente hidr6geno, alquilo o bencilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil (C1-C6) -arilo, alquil (C1-C6) -heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y Z es un contraión, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato y difenilacetato) .

Ahora se ha encontrado que la 4-cloro-N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida es adecuada para el tratamiento de los trastornos metabólicos mediados por la resistencia a la insulina o la hiperglucemia, seleccionados de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina y sfndrome del ovario poliquístico (SOPO) .

El compuesto usado en la invención se puede obtener de acuerdo con los metodos descritos en el documento WO 02/26733.

Un aspecto adicional de la presente invención esta relacionado con la 4-cloro-N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida y al menos un farmaco adicional (en particular un agente antidiabetico) , para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina o sfndrome del ovario poliquístico (SOPO) . En una realización los agentes diabeticos adicionales se seleccionan del grupo que comprende o consiste en insulina, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa-glucosidasa, agentes de sulfonilurea, biguanidas (p. ej., metmorfina) , tiazolidinas (p. ej., pioglitazona, rosiglitazona, vease el documento WO 02/100396) o agonistas de PPZR o inhibidores de GSK-3.

Las insulinas utiles con el metodo de la presente invención incluyen las insulinas de acción rapida, insulinas de acción intermedia, insulinas de acción prolongada y combinaciones de insulinas de acción intermedia y rapida.

Los inhibidores de aldosa reductasa utiles en el metodo de esta invención incluyen los conocidos en la tecnica. Estos incluyen la lista no limitante de:

a) Los compuestos de espiro-isoquinolina-pirrolidina-tetraona descritos en la patente de EE.UU. n° 4.927.831 (Malamas) , que incluyen ARI-509, tambien conocido como minalrestat o espiro[isoquinolina-4 (1H) , 3'-pirrolidina]1, 2', 3, 5' (2H) -tetraona, y analogos del mismo.

b) 2- [ (4-Bromo-2-fluorofenil) metil]-6-fluoro- (9CI) ;

c) los compuestos de la patente de EE.UU. n° 4.439.617, que incluyen tolrestat, tambien conocido como glicina, N[[6-metoxi-5- (trifluorometil) -1-naftalenil]tioxometil]-N-metil- (9CI) o AY-27773 y analogos de los mismos.

d) Sorbinil (Registro N° 68367-52-2) tambien conocido como espiro[4H-1-benzopiran-4, 4'-imidazolina]-2', 5'-diona, 6fluoro-2, 3-dihidro-, (4S) - (9CI) o CP 45634;

e) Metosorbinil;

f) Zopolrestat, que es acido 1-ftalazinacetico, 3, 4-dihidro-4-oxo-3-[[5- (trifluorometil) -2-benzotiazolil]metil]- (9CI)

(Registro N° 110703-94-1) ;

g) Epalrestat, que es acido 3-tiazolidinacetico, 5-[... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIoNES

1. El compuesto 4-cloro-N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida, así como sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de la tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, sfndrome del ovario poliquístico.

2. El compuesto 4-cloro-N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que ademas comprende al menos un farmaco complementario seleccionado del grupo que consiste en insulina, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de alfa-glucosidasa, agentes de sulfonilurea, biguanidas, tiazolidinas, agonistas de PPAR, inhibidores de GSK-3.

3. El compuesto 4-cloro-N-