Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que n es 0 ó 1;

cuando n es 0, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidroxilo, y R3 representa hidrógeno; y

cuando n es 1, R1 representa hidrógeno y uno de R2 y R3 representa hidroxilo y el otro de R2 y R3 representahidrógeno.

Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La presente invención se refiere a derivados de quinolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a un procedimiento para preparar composiciones farmacéuticas, y a su uso en 5 terapia.

El receptor P2X7 (conocido previamente como receptor P2Z) , que es un canal iónico de apertura y cierre por ligandos, está presente en una variedad de tipos de células, en gran parte en aquellas que se sabe que están involucradas en el proceso inflamatorio/inmunitario, específicamente macrófagos, mastocitos y linfocitos (T y B) . La activación del receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, en particular trifosfato de adenosina, conduce a la 10 liberación de interleucina–11 (IL–11) y a la formación de células gigantes (macrófagos/microgliocitos) , a la desgranulación (mastocitos) y proliferación (células T) , y a la apoptosis y al desprendimiento de L–selectina (linfocitos) . Los receptores P2X7 están localizados también en las células presentadoras de antígeno (APC) , en queratinocitos, en células acinares de la saliva (células de las parótidas) , en hepatocitos y en células mesangiales. Sería deseable producir compuestos eficaces como antagonistas del receptor P2X7 para uso en el tratamiento de

enfermedades inflamatorias, inmunitarias o cardiovasculares, en cuyas etiologías el receptor P2X7 puede jugar un papel.

Una propiedad importante para que un fármaco actúe como un antagonista del receptor P2X7 es que tenga potencia elevada. Además, también es deseable que dichos fármacos tengan una selectividad y propiedades farmacocinéticas buenas con el fin de potenciar más la eficacia del fármaco. Como ejemplo, puede ser ventajoso

que dichos fármacos presenten baja actividad frente al canal de potasio codificado por el gen humano relacionado con el gen éter-a-go-go (hERG) . A este respecto, la baja actividad frente a la unión a hERG in vitro indica una baja actividad in vivo.

Los antagonistas de P2X7 que comprenden grupos quinolinilo son conocidos de los documentos WO2003/080579, WO2004/106305, WO2005/009968 y WO2006/059945. Desde J. of Medicinal Chem., vol. 15, p. 642-646 (1972) , se

conocen ciertos análogos disustituidos de acetilcolina. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que una nueva clase pequeña de compuestos descritos genéricamente en el documento WO2004/106305 presentan propiedades farmacéuticas ventajosas. Por ejemplo, además de tener una potencia elevada, los compuestos de la presente invención presentan actividad muy baja frente a la unión a hERG, potenciando su idoneidad para su uso como productos farmacéuticos.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

en la que n es 0 ó 1;

cuando n es 0, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidroxilo, y R3 representa hidrógeno; y

cuando n es 1, R1 representa hidrógeno y uno de R2 y R3 representa hidroxilo y el otro de R2 yR3 representa hidrógeno.

Se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se entenderá que la presente invención abarca todas las citadas formas solvatadas.

Los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista de P2X7 muy elevada. Además, tienen una afinidad particularmente baja por el canal de potasio codificado por el gen humano relacionado con el gen étera-go-go (hERG) , y por lo tanto son ventajosos con respecto a los márgenes de seguridad.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen, pero sin limitar, sales de adición de acido tales como sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. En una realización de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) se seleccionan de sal de hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, tartrato, citrato, oxalato,

metanosulfonato o p-toluenosulfonato.

Los compuestos de la presente invención contienen dos centros quirales situados en el anillo de ciclohexilo en la fórmula (I) . Uno de los centros quirales está situado en el átomo del anillo de ciclohexilo al que está unido directamente (la posición 1) el sustituyente hidroxílico, y el otro está situado en el átomo del anillo de ciclohexilo al que está unido directamente (la posición 3) el sustituyente metílico. En la presente invención, la configuración

estereoquímica en ambos de estos centros quirales es (S) (estereoisómeros (1S, 3S) ) , como se designa mediante el sistema de Cahn-Ingold-Prelog y como se representa en la estructura de fórmula (I) a continuación.

En realizaciones de la invención en las que n es 0, los compuestos de fórmula (I) contienen un centro quiral adicional en el átomo de carbono al que están unidos directamente tanto R1 como R2. La presente invención engloba

compuestos de todas las configuraciones estereoquímicas en esta posición, incluyendo sus mezclas.

En una realización de la invención, n es 0, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidroxilo y R3 representa hidrógeno.

En una realización de la invención, n es 0, R1 representa hidrógeno, R2 representa hidroxilo y R3 representa hidrógeno. En un aspecto de esta realización, el centro quiral en el átomo de carbono al que están unidos

directamente R1 y R2 tiene una configuración S. En otro aspecto de esta realización, el centro quiral en el átomo de carbono al que están unidos directamente R1 y R2 tiene una configuración R.

En una realización de la invención, n es 0, R1 representa metilo, R2 representa hidroxilo y R3 representa hidrógeno. En un aspecto de esta realización, el centro quiral en el átomo de carbono al que están unidos directamente R1 y R2 tiene una configuración S. En otro aspecto de esta realización, el centro quiral en el átomo de carbono al que están

unidos directamente R1 y R2 tiene una configuración R.

En una realización de la invención, n es 1, R1 representa hidrógeno y uno de R2 yR3 representa hidroxilo y el otro de R2 yR3 representa hidrógeno.

En una realización de la invención, n es 1, R1 representa hidrógeno, R2 representa hidroxilo y R3 representa hidrógeno.

En una realización de la invención, n es 1, R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno y R3 representa hidroxilo. Los compuestos según esta realización contienen un centro quiral adicional en el átomo de carbono al que está unido directamente R3. La presente invención engloba todas las configuraciones estereoquímicas en esta posición, incluyendo sus mezclas. En un aspecto de esta realización, el centro quiral en el átomo de carbono al que está unido directamente R3 tiene una configuración S. En otro aspecto de esta realización, el centro quiral en el

átomo de carbono al que está unido directamente R3 tiene una configuración R.

Los compuestos de la presente invención contienen dos centros quirales situados en el anillo de ciclohexilo en la fórmula (I) . La configuración estereoquímica en ambos de estos centros quirales es S, es decir, son estereoisómeros (1S, 3S) . Para evitar dudas, los estereoisómeros (1S, 3S) de la presente invención pueden estar presentes como una mezcla con uno o más de los otros estereoisómeros posibles en estos centros quirales, es decir, los

estereoisómeros (1R, 3R) , (1R, 3S) y (1S, 3R) . Por ejemplo, el estereoisomero (1S, 3S) puede estar presente en una mezcla 1:1 con el estereoisomero (1R, 3R) .

En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es ópticamente puro en los centros quirales (1S, 3S) . En una realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula

(I) que es ópticamente puro en todos sus centros quirales.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, la expresión ópticamente puro se define en términos de exceso

enantiomérico (e.e.) y exceso diastereomérico (d.e.) , que se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que n es 0 ó 1; 5 cuando n es 0, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidroxilo, y R3 representa hidrógeno; y cuando n es 1, R1 representa hidrógeno y uno de R2 y R3 representa hidroxilo y el otro de R2 yR3 representa hidrógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidroxilo, y R3 representa hidrógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa hidrógeno.

4. Un compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa metilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1, R1 15 representa hidrógeno, y uno de R2 y R3 representa hidroxilo y el otro de R2 yR3 representa hidrógeno.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa hidroxilo y R3 representa hidrógeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 representa hidrógeno y R3 representa hidroxilo.

8. Un compuesto de fórmula (I) , seleccionado de: 6-cloro-N-{[ (1S, 3S) -1-hidroxi-3-metilciclohexil]metil}-2-[ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il]quinolin-5-carboxamida, 6-cloro-N-{[ (1S, 3S) -1-hidroxi-3-metilciclohexil]metil}-2-[ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il]quinolin-5-carboxamida, 6-cloro-N-{[ (1S, 3S) -1-hidroxi-3-metilciclohexil]metil}-2- (4-hidroxipiperidin-1-il) quinolin-5-carboxamida, y 6-cloro-N-{