DERIVADOS DE PIPERIDINA PARA USAR EN EL TRATAMIENTO DE LAS INCONTINENCIAS.

Utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las incontinencias,

los trastornos miccionales asociados a las disfunciones del aparato urinario inferior, y/o los trastornos de los esfínteres uretro-vesicales y anales en el cual R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo(C1-4), hidroxialquilo(C1-4), alcoxi(C1-4)carbonilo o bencilo, eventualmente sustituido, y X representa uno o varios átomos de hidrógeno o de halógeno o radicales seleccionados entre alquilo(C1-4), alcoxi(C1-4), trifluorometilo y dioximetileno, o bien X forma con el núcleo fenilo un radical naftilo, así como sus sales e hidratos aceptables a nivel farmacéutico.

Derivados de piperidina para usar en el tratamiento de las incontinencias.

La presente invención pertenece a los sectores de la química farmacéutica y a los tratamientos farmacológicos. Se refiere más particularmente a composiciones y métodos para el tratamiento de las incontinencias, los trastornos miccionales asociados a disfunciones del aparato urinario inferior y/o de los trastornos de los esfínteres uretrovesicales y anales. La invención se puede utilizar especialmente para el tratamiento de la polaquiuria, la impetuosidad o la urgencia urinaria, la nicturia o la enuresis, la urgencia fecal y la filtración fecal, y es aplicable a todos los mamíferos, particularmente al ser humano, a título preventivo o curativo.

El aparato urinario inferior dedicado al almacenamiento de la orina (continencia) y a su eliminación (micción) se compone de los uréteres, la vejiga, los esfínteres urinarios y la uretra. En el caso del hombre, la próstata está asociada a él por el hecho de las frecuentes repercusiones miccionales que pueden tener las infecciones, las inflamaciones o las hiperplasias prostáticas.

La incontinencia urinaria se define por una pérdida involuntaria de orina y resulta de una deficiencia del control de la vejiga y/o de los músculos de los esfínteres urinarios. Aparte de la micción, en la que se relajan voluntariamente, los esfínteres urinarios se contraen suficientemente para contener la presión ejercida por el músculo vesical. La incontinencia urinaria tiene lugar cuando la presión vesical es demasiado fuerte o cuando la contracción de los esfínteres urinarios es demasiado débil para contener una presión intravesical normal.

La incontinencia urinaria existe bajo diferentes formas: la incontinencia de esfuerzo, la incontinencia de urgencia, la incontinencia mixta, la incontinencia por rebosamiento y la incontinencia funcional.

La incontinencia urinaria de esfuerzo se manifiesta por una pérdida de orina cuando se ejerce una presión a nivel del abdomen (ejercicio físico, acceso de tos o estallido de risa) . Esta forma de incontinencia, ligada a una disfunción de los esfínteres urinarios y de la uretra, se encuentra principalmente en la mujer.

La incontinencia urinaria de urgencia se manifiesta por una incapacidad de contener un fuerte deseo de orinar y resulta de una disminución de la capacidad de llenado de la vejiga (falta de complacencia) o de una contracción anormal del detrusor durante la fase de llenado de la vejiga. Afecta esencialmente a las personas de edad. Según la causa neurológica o no de la disfunción del músculo vesical, se distinguen dos patologías: la hiperreflexia del detrusor y la inestabilidad del detrusor. La hiperreflexia del detrusor se manifiesta durante las afecciones neurológicas, en particular la esclerosis en placas, las lesiones de la médula espinal, las neuropatías periféricas o los tumores cerebrales. Por el contrario, la inestabilidad del detrusor puede tener diversas causas, infecciosas, inflamatorias u hormonales y puede estar inducido igualmente por una hipertrofia prostática. El 75% de los casos de hipertrofia benigna de la próstata van acompañados, efectivamente, por una hiperactividad vesical (Scrip Reports, Sept. 2000) .

En las incontinencias urinarias mixtas están asociadas las sintomatologías de las incontinencias de esfuerzo y de urgencia.

La incontinencia urinaria por rebosamiento tiene lugar por una vejiga demasiado llena seguido por una retención de orina. Esta forma de incontinencia se puede dar cuando el vaciado de la vejiga está impedido por una obstrucción, como en la hipertrofia prostática, o cuando este vaciado es incompleto por falta de contractibilidad del músculo vesical. Esta forma de incontinencia se encuentra en particular en las personas diabéticas en razón de las neuropatías periféricas que ellas desarrollan (Scrip Reports, Sept. 2000) .

La incontinencia urinaria funcional corresponde a una incapacidad para retener su orina por una causa independiente de cualquier perturbación neuro-urológica o de cualquier disfunción del tracto urinario inferior. El 75% de los pacientes que padecen afecciones neurológicas graves tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, o las secuelas de accidentes vasculares cerebrales están afectados por una incontinencia urinaria (Scrip Reports, Sept. 2000) .

La incontinencia urinaria y los trastornos miccionales afectan a varios cientos de millones de personas en el mundo (Scrip Reports, Sept. 2000) . Si bien no amenazan el pronóstico vital, estos desórdenes alteran considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Pueden llegar a ser un verdadero obstáculo en el marco de la vida socioprofesional y tener importantes repercusiones fisiológicas y psicológicas.

Además de las incontinencia urinarias, otras perturbaciones o desórdenes miccionales se asocian a disfunciones de los componentes del aparato urinario inferior, tales como la polaquiuria (frecuente deseo de orinar con una micción muy poco abundante) , la impetuosidad o la urgencia urinaria (necesidad urgente de orinar) , la nicturia (necesidad frecuente de orinar durante la noche) o la enuresis (micción involuntaria o incapacidad de retener sus orines) . Estos desórdenes miccionales se manifiestan en numerosas patologías, especial y no exclusivamente en la inestabilidad vesical, la hiperactividad vesical, la cistitis, la cistitis intersticial y las enfermedades prostáticas (hipertrofia benigna de la próstata) , hiperplasia prostática, prostatitis y prostadinia) . Se encuentran igualmente en los pacientes que padecen diabetes, traumatismos de la médula espinal o afecciones cerebrales (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tumores o accidentes vasculares) y pueden tener incluso un origen yatrogénico (Scrip Reports, Sept. 2000) .

Los tratamientos disponibles hoy en día son poco numerosos. Aparte de los anticolinérgicos prescritos en la incontinencia de urgencia, los a-bloqueantes utilizados para los trastornos urinarios de pacientes afectados de hipertrofia benigna de la próstata, y de un inhibidor mixto de la recaptación de la norepinefrina y de la serotonina, la duloxetina, recientemente registrada en Europa en la incontinencia de esfuerzo, el arsenal terapéutico se resume en una vuelta al uso de estrógenos, de antidepresivos tricíclicos y de agonistas a1-andrenérgicos (EP 1 199 069; Doi et coll., 1999, EJP (383) , 297-303) . Poco eficaces y a menudo mal tolerados, estos tratamientos conducen frecuentemente a una mala complacencia de los pacientes, incluso a interrupciones del tratamiento (Scrip Reports, Sept. 2000) .

La incontinencia fecal (IF) se define por una incapacidad de retener las heces (sólidas o líquidas) después del aprendizaje del aseo (Cooper Z.R. el coll., 2000) . La IF se distingue de la incontinencia anal (IA) por la naturaleza de las pérdidas anales. Mientras que la IF concierne únicamente a las pérdidas de heces (sólidas o líquidas) , la IA se extiende a la pérdida de gases (Macmillan A.K. et coll., 2004) . Se distingue “la incontinencia fecal verdadera”, ligada a la pérdida de control del esfínter anal, de la incontinencia fecal funcional (IFF) correspondiente a una pérdida recurrente de heces en ausencia de alteraciones neurológicas o estructurales del control del esfínter anal (Whitehead W.E. et coll., 2006) . La IFF agrupa patologías que pueden tener tanto un origen anal (hemorroides, fístula anal, prolapso de la mucosa fecal) como intestinal (abuso de laxantes, patologías inflamatorias o parasitarias del intestino) . A nivel clínico, existen tres subtipos de IF: la incontinencia fecal pasiva (pérdida involuntaria y sin percepción de heces) , incontinencia fecal de urgencia o la urgencia fecal (pérdida fecal a despecho de la tentativa de retener el bolo fecal) y la filtración fecal (fuga fecal, mientras que la defecación es normal) (Rao S., 2004) La IF se manifiesta después de una disfunción del esfínter anal interno o durante una obstrucción del recto por las heces (ocasionada por un ”desbordamiento” de las heces líquidas alrededor del obstáculo causado por el estreñimiento) (Kamm M.A. 1998) . La incontinencia fecal de urgencia puede resultar de una afección o de una disfunción del esfínter anal externo, pero puede ser igualmente la consecuencia de un aumento de la presión intestinal mientras que el esfínter está intacto (ej: diarreas de diversos orígenes, síndrome del colon irritable) (Engel A.F. et coll., 1995) .

La incontinencia fecal es un desorden complejo y multifactorial, cuyos... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las incontinencias, los trastornos miccionales asociados a las disfunciones del aparato urinario inferior, y/o los trastornos de los esfínteres uretro-vesicales y anales en el cual R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo (C1-4) , hidroxialquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) carbonilo o bencilo, eventualmente sustituido, y X representa uno o varios átomos de hidrógeno o de halógeno o radicales seleccionados entre alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , trifluorometilo y dioximetileno, o bien X forma con el núcleo fenilo un radical naftilo, así como sus sales e hidratos aceptables a nivel farmacéutico.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la cual, en la fórmula (I) , R y X no representan simultáneamente átomos de hidrógeno.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, en la cual, en la fórmula (I) , X representa uno o varios átomos de cloro,

o forma con el núcleo fenilo un radical naftilo, o representa tres radicales metoxi.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual, en la fórmula (I) , R es H.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la cual el compuesto es la 4-