DERIVADOS DE PIPERAZINA.

Un compuesto de fórmula general (I)

en el que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos átomos de flúor;

A1 representa (CH2)m o (CH2)m-1C(=O);

m es 2, 3, 4 ó 5;

A2 representa (CH2)n o C(-O)(CH2)n-1;

n es 2, 3, 4 ó 5; y

R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2), un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo (C3- 6), un grupo haloalquilo (C1-4), un grupo alcoxi (C1-4), un grupo alcoxi (C1-4)-alcoxi (C1-4), un grupo hidroxialcoxi (C1-4), un grupo alquilsulfanilo (C1-4), un grupo alquilsulfonilo (C1-4), un grupo haloalcoxi (C1-4) y un grupo haloalquilsulfonilo (C1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de piperazina La presente invención se refiere a derivados novedosos de 1, 4-piperazina, a procedimientos para preparar los derivados novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados, y al uso de derivados en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.

Se ha desvelado en la bibliografía científica que ciertos trastornos del sistema nervioso central pueden tratarse usando un modulador de la función del receptor sigma. Entro los compuestos que se conoce que poseen afinidad para ligandos sigma están ciertos derivados de piperazina.

El documento WO 91/09594 desvela compuestos que tienen afinidad para los receptores sigma, algunos de los cuales son derivados de piperazina, y se describe que son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis.

La Patente de Estados Unidos número 5.736.546 desvela ciertas 1, 4- (difenilalquil) -piperazinas que tienen un grupo fenilo sin sustituir y el otro grupo fenilo sustituido con dos grupos alcoxi. Uno de los compuestos desvelados es 1-[2 (3, 4-dimetoxifenil) etil) -4- (3-fenilpropil) piperazina. También se denomina en la bibliografía científica como SA 4503. Se dice que compuestos del documento US 5.736.546 son útiles en el tratamiento de demencia, depresión, esquizofrenia, neurosis de ansiedad, enfermedades que acompañan a respuestas inmunes anormales, criptorrea y úlcera digestiva.

El documento WO 2004/110387 desvela que los ligandos sigma, en particular SA 4503, son también útiles en el tratamiento de pacientes para facilitar la regeneración neuronal después de la aparición de una enfermedad neurodegenerativa, tal como apoplejía isquémica, lesión cerebral traumática o lesión de la médula espinal.

La Patente de Estados Unidos número 5.389.630 desvela ciertos compuestos de diamina que tienen acción protectora cerebral. El compuesto del Ejemplo 50 es un derivado de piperazina, pero la gran mayoría de los compuestos ilustrados son derivados de homopiperazina. El mecanismo de acción de los compuestos no se analiza.

La publicación de solicitud de patente francesa número FR 2073277 desvela genéricamente ciertos derivados de piperazina 1, 4-disustituidos, que se dicen que poseen una gran diversidad de actividades farmacológicas. Uno de los compuestos ilustrados es 1, 4-bis-[2- (4-fluorofenoxi) etil]piperazina.

A continuación, se ha descubierto que ciertos derivados de 1, 4-piperazina, incluyendo el compuesto conocido 1, 4bis-[2- (4-fluorofenoxi) etil]piperazina, tienen alta afinidad para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)

en la que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos átomos de flúor; A1 representa (CH2) m o (CH2) m-1C (=O) ; m es 2, 3, 4 ó 5; A2 representa (CH2) n o C (=O) (CH2) n-1; n es 2, 3, 4 ó 5; y R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2) , un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo (C36) , un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) -alcoxi (C1-4) , un grupo hidroxialcoxi (C1-4) , un grupo alquilsulfanilo (C1-4) , un grupo alquilsulfonilo (C1-4) , un grupo haloalcoxi (C1-4) y un grupo haloalquilsulfonilo (C1-4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se ha descubierto que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una alta afinidad para los receptores sigma, en particular los receptores sigma-1.

Como se usa en el presente documento, a menos que se indique en contra, la expresión átomo de halógeno incluye flúor, cloro y bromo.

El término alquilenodioxi (C1-2) incluye metilenodioxi y etilenodioxi. Un ejemplo de un grupo alquilo (C1-4) es metilo. El término haloalquilo (C1-4) como se usa en el presente documento incluye perfluoroalquilo (C1-4) , tal como trifluorometilo. Un ejemplo de un grupo alcoxi (C1-4) es metoxi. Un ejemplo de un grupo alcoxi (C1-4) -alcoxi (C1-4) es 2-metoxietoxi. Un ejemplo de un grupo hidroxialcoxi (C1-4) es hidroximetilo. El término haloalcoxi (C1-4) , como se usa en el presente documento incluye perfluoroalcoxi (C1-4) , tal como trifluorometoxi. Un ejemplo de un grupo alquilsulfanilo (C1-4) (también conocido como un grupo alquiltio (C1-4) ) es metilsulfanilo. Un ejemplo de un grupo alquilsulfonilo (C1-4) es metilsulfonilo. Un ejemplo de un grupo haloalquilsulfonilo (C1-4) es trifluorometilsulfonilo. Haciendo referencia a la fórmula (I) , ejemplos de valores particulares para R1 son 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4

fluorofenilo y 2, 4-difluorofenilo. Ejemplos de valores para m son 2 y 3. Un ejemplo de un valor particular para m es 2. Ejemplos de valores particulares para n son 2 y 3. En una realización, A1 es (CH2) m, tal como (CH2) 2. En otra realización, A1 es (CH2) m-1C (=O) , tal como (CH2) C (=O) o (CH2) C (=O) . A2 puede estar presente, por ejemplo, (CH2) n. En una realización más, R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo fluoroalquilo (C1-4) , un grupo alquilsulfonilo (C1-4) , un grupo fluoroalcoxi (C1-4) y un grupo fluoroalquilsulfonilo (C1-4) . Ejemplos de valores particulares para R2 son 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-trifluorometilsulfonilfenilo y 4-trifluorometil-sulfonilfenilo.

Se apreciará que ciertos compuestos de fórmula (I) contienen un centro de asimetría. Por lo tanto, estos compuestos pueden existir y aislarse en forma de estereoisómeros. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en cualquier forma estereoisomérica. También se apreciará que los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden aislarse en forma de un solvato, y por consiguiente, que cualquiera de dicho solvato está incluido dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)

en la que cada uno de Z1 y Z2 representa independientemente un átomo o grupo saliente, o un compuesto correspondiente en el que uno o más sustituyentes en R2 están protegidos, con un compuesto de fórmula general (III)

R1-O-A1-NH2 (III) b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)

en la que cada uno de Z3 y Z4 representa independientemente un átomo o grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (V)

H2N-A2-O-R2 (V)

o un compuesto correspondiente en el que uno o más sustituyentes en R2 están protegidos; c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI)

con un compuesto de fórmula general (VII) Z-A2-O-R2 (VII) en la que Z2 representa un átomo o grupo saliente; d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

con un compuesto de fórmula general (IX)

R1-O-A1-Z6 (IX)

en la que Z6 representa un átomo o grupo saliente; o e) para un compuesto de fórmula (I) en la que A1 representa (CH2) m y A2 representa (CH2) n, reducir un compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que A1 representa (CH2) m-1C (=O) y/o A2 representa C (=O) (CH2) n-1;

seguido de la eliminación de cualquier grupo protector y, opcionalmente, la formación de una sal farmacéuticamente aceptable.

Haciendo referencia a la etapa de procedimiento a) , los átomos o grupos salientes representados por Z1 yZ2 pueden ser, por ejemplo, grupos hidrocarbilsulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o átomos de 25 halógeno, tales como átomos de cloro.

La reacción se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 100 º C, tal como de 50 a 90 º C. Los disolventes convenientes incluyen disolventes orgánicos, por ejemplo amidas, tales como dimetilformamida. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potásico. La reacción puede realizarse en presencia de un catalizador, tal como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en el que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos átomos de flúor; A1 representa (CH2) m o (CH2) m-1C (=O) ; m es 2, 3, 4 ó 5; A2 representa (CH2) n o C (-O) (CH2) n-1; n es 2, 3, 4 ó 5; y R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2) , un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo (C36) , un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) -alcoxi (C1-4) , un grupo hidroxialcoxi (C1-4) , un grupo alquilsulfanilo (C1-4) , un grupo alquilsulfonilo (C1-4) , un grupo haloalcoxi (C1-4) y un grupo haloalquilsulfonilo (C1-4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo o 2, 4-difluorofenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que m es 2 ó 3.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que m es 2.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A' representa (CH2) m.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que n es 2 ó 3.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A2 representa (CH2) n.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre un grupo ciano, un grupo

fluoroalquilo (C1-4) , un grupo alquilsulfonilo (C1-4) , un grupo fluoroalcoxi (C1-4) y un grupo fluoroalquilsulfonilo (C14) .

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 representa 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-trifluorometilsulfonilfenilo o 4trifluorometilsulfonilfenilo.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (II)

en la que cada uno de Z1 yZ2 representa independientemente un átomo o grupo saliente, o un compuesto correspondiente en el que uno o más sustituyentes en R2 están protegidos, con un compuesto de fórmula general (III)

R1-O-A1-NH2 (III)

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (IV)

en la que cada uno de Z3 y Z4 representa independientemente un átomo o grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (V)

H2N-A2-O-R2 (V)

o un compuesto correspondiente en el que uno o más sustituyentes en R2 están protegidos; c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula general (VI)

con un compuesto de fórmula general (VII) Z5-A2-O-R2 (VII) en la que Z5 representa un átomo o grupo saliente; d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

con un compuesto de fórmula general (IX)

R1=O-A1-Z6 (IX)

en la que Z6 representa un átomo o grupo saliente; o e) para un compuesto de fórmula (I) en el que A1 representa (CH2) m y A2 representa (CH2) n, reducir un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que A1 representa (CH2) m-1C (=O) y/o A2 representa C (=O) (CH2) n-1;

seguido de la eliminación de cualquier grupo protector y, opcionalmente, la formación de una sal farmacéuticamente 20 aceptable.

11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto de fórmula general (I)

en la que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos átomos de flúor; A1 representa (CH2) m o (CH2) m-1C (=O) ; m es 2, 3, 4 ó 5; A2 representa (CH2) n o C (=O) (CH2) n-1;

n es 2, 3, 4 ó 5; y R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2) , un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo (C36) , un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) -alcoxi (C1-4) , un grupo hidroxialcoxi (C1-4) , un grupo alquilsulfanilo (C1-4) , un grupo alquilsulfonilo (C1-4) , un grupo haloalcoxi (C1-4) y un grupo haloalquilsulfonilo (C1-4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico que se ha vinculado a los receptores sigma de un paciente.

13. Un compuesto de la reivindicación 12, en el que el trastorno neurológico se selecciona entre déficits cerebrales posteriores a una cirugía de derivación cardiaca e injerto, isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsiones; tolerancia, retirada y suspensión de drogas; lesión ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; dolor; y trastornos del movimiento, tales como disquinesia tardía, y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre esquizofrenia, ansiedad y trastornos relacionados, depresión, trastorno bipolar, psicosis y trastornos obsesivos compulsivos.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en terapia.

15. Uso de un compuesto de fórmula general (I)

en el que:

R1 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno o dos átomos de flúor; A1 representa (CH2) m o (CH2) m-1C (=O) ; m es 2, 3, 4 ó 5; A2 representa (CH2) n o C (=O) (CH2) n-1; n es 2, 3, 4 o 5; y R2 representa un grupo fenilo que está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilenodioxi (C1-2) , un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo (C36) , un grupo haloalquilo (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) , un grupo alcoxi (C1-4) -alcoxi (C1-4) , un grupo hidroxialcoxi (C1-4) , un grupo alquilsulfanilo (C1-4) , un grupo alquilsulfonilo (C1-4) , un grupo haloalcoxi (C1-4) y un grupo haloalquilsulfonilo (C1-4) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o un trastorno psiquiátrico que se ha vinculado a los receptores sigma.

16. El uso de la reivindicación 15, en el que el trastorno neurológico se selecciona entre déficits cerebrales posteriores a cirugía de derivación cardiaca e injerto, isquemia cerebral; traumatismo de la médula espinal; traumatismo craneal; esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer; corea de Huntington; esclerosis lateral amiotrófica; demencia inducida por SIDA; espasmos musculares; convulsiones; tolerancia, retirada y suspensión de drogas; lesión ocular y retinopatía; trastornos cognitivos; enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos; dolor; y trastornos del movimiento tales como disquinesia tardía, y el trastorno psiquiátrico se selecciona entre esquizofrenia, ansiedad y trastornos relacionados, depresión, trastorno bipolar, psicosis y trastornos obsesivos compulsivos.