Un compuesto de fórmula Ia o Ib: **Fórmula**

o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:**Fórmula**

Derivados de N- ( (3-bencil) -2, 2- (bis-fenil) -propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares Campo de la invención La presente invención proporciona inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) , composiciones farmacéuticas que contienen tales inhibidores y el uso de tales inhibidores para elevar determinados niveles lipídicos en plasma, que incluyen las lipoproteínas de alta densidad (HDL) -colesterol, y para disminuir otros niveles lipídicos en plasma determinados, tales como las lipoproteínas de baja densidad (LDL) -colesterol y los triglicéridos y por consiguiente para tratar enfermedades que se ven afectadas por los bajos niveles de HDL colesterol y/o los altos niveles de LDL colesterol y triglicéridos, tales como la aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares en determinados mamíferos (es decir, aquellos que tienen proteína CETP en plasma) , incluyendo los seres humanos.

Antecedentes de la invención

La aterosclerosis y sus enfermedades arteriales coronarias (CAD) asociadas son la principal causa de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos para modificar los factores de riesgo secundarios (tabaquismo, obesidad, falta de ejercicio) y el tratamiento de la dislipidemia con la modificación de la dieta y una terapia de fármacos, la enfermedad coronaria (CHD) sigue siendo la causa de muerte más común en los Estados Unidos de América, donde la enfermedad cardiovascular es responsable del 44% de toda las muertes, con un 53% de las mismas asociadas con la enfermedad coronaria aterosclerótica.

Se ha mostrado que el riesgo de desarrollar ateroesclerosis está fuertemente correlacionado con determinados niveles lipídicos en plasma. Mientras que el LDL colesterol elevado puede ser la forma más reconocida de dislipidemia, no significa que sea el único lípido significativo que contribuye a la CHD. El bajo nivel de HDL colesterol también es un factor de riesgo conocido para la CHD (Gordon, D.J. et al., "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, 79:8-15 (1989) ) .

Los niveles elevados de LDL colesterol y triglicéridos se correlacionan de forma positiva, mientras que los niveles elevados de HDL colesterol se correlacionan de forma negativa con el riesgo de desarrollo de enfermedades cardiovasculares. De esta manera, la dislipidemia no posee un perfil de riesgo unitario para la CHD sino que puede comprender una o más aberraciones lipídicas.

Entre los muchos factores que controlan los niveles de plasma de estos principios de los que depende la enfermedad, la proteína de transferencia del éster de colesterilo (CETP) afecta a los tres. El papel de esta glicoproteína del plasma de 70000 dalton que se encuentra en numerosas especies animales, incluidos los seres humanos, es transferir ésteres de colesterilo y triglicéridos entre las partículas de lipoproteína, incluyendo las lipoproteínas de alta densidad (HDL) , las lipoproteínas de baja densidad (LDL) , las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , y los quilomicrones. El resultado neto de la actividad de la CETP es una disminución del HDL colesterol y un aumento del LDL colesterol. Se cree que este efecto en el perfil de las lipoproteínas es proaterogénico, en especial en los sujetos cuyo perfil lipídico constituye un riesgo elevado para la CHD.

No existe una completa satisfacción con las terapias elevadoras de HDL. La niacina puede elevar de forma considerable el HDL, pero tiene graves problemas de tolerancia que reducen su conformidad. Los fibratos y los inhibidores de la HMG CoA reductasa solo elevan moderadamente el HDL colesterol (aproximadamente un 10-12%) . En consecuencia, existe una necesidad médica no satisfecha de un agente bien tolerado que pueda elevar de forma considerable los niveles de HDL en plasma, revertiendo o ralentizando de esta manera el progreso de la aterosclerosis.

De esta manera, aunque existen una diversidad de terapias anti-aterosclerosis, existe una continua necesidad y una continua búsqueda de terapias alternativas en este campo de la técnica.

Las piperidinas o piperazinas aril sustituidas notificadas como inhibidores de MTP se describen en el documento WO 2005/085226. Los derivados de tiazolil piperidina notificados como inhibidores de MTP se describen en el documento WO 2005/003128. Los compuestos aromáticos notificados como antagonistas de MCH se describen en el documento de Patente EP-A-1219294. Los derivados de dihidroisoquinolinona notificados como agentes que actúan sobre la circulación coronaria se describen en el documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº

4.118.494. Los diarilpiperidinbutanoles notificados como agentes antiarrítmicos se describen en J. Med. Chem. 1991, 34, 12-19. Los derivados de urea trisustituidos notificados como agentes antiateroscleróticos se describen en J. Med. Chem. 1989, 32, 2318-2325. Los triarilpropionitrilos notificados como agentes hipocolesterolémicos se describen en J. Med. Chem. 1963, 6, 533-538.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos heterocíclicos y compuestos relacionados que tienen las estructuras generales:

en las que A, B, C, R1 y R14 se definen posteriormente.

Los compuestos descritos en el presente documento, se pueden usar en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar el progreso de una enfermedad que requiere la inhibición de la proteína de transferencia del éster de colesterilo, o para inhibir la proteína de transferencia del éster de colesterilo.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones pueden comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Los compuestos de fórmulas la y lb forman sales o solvatos que también están dentro del ámbito de la presente invención. La referencia a un compuesto de la fórmula la o lb en el presente documento se entiende que incluye la referencia a las sales de los mismos, a menos que se indique otra cosa. El término "sal (es) ", como se emplea en el presente documento, significa las sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/o orgánicos. Además, cuando un compuesto de fórmula la o lb contiene tanto un resto ácido como un resto básico, se puede formar un compuesto zwitteriónico ("sales internas") y se incluye en el término "sal (es) " como se usa en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) son preferentes, aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o de purificación que se pueden emplear durante la preparación. Las sales de los compuestos de fórmula la y lb se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula la o lb con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Los compuestos de fórmula la y lb que contienen un resto básico pueden formar sales con una diversidad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos (tal como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético) , adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros (formados con ácido clorhídrico) , hidrobromuros (formados con ácido bromhídrico) , hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico) , metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico) , 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico) , sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento) , tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos, y similares.

Los compuestos de fórmula la y lb que contienen un resto ácido pueden formar sales con una diversidad de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas ejemplares incluyen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula Ia o Ib:

o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que: A es:

B es: C es:

R1 es:

(a) -C (O) R3, en la que R3 es:

(b) -C (O) NHR3, en la que R3 es:

(c) -C (O) OR4, en la que R4 es:

(d) -CH2R8, en la que R8 es:

(e) -SO2R5, donde R5 es:

(f) -SO2NR2R3, en la que NR2R3 es

(g) -R7, en la que R7 es:

y R14 es H o 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros o formas de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es:

C es:

R1 es:

(a) -C (O) R3, en la que R3 es:

(b) -C (O) NHR3, en la que R3 es:

(c) -C (O) OR4, en la que R4 es:

(d) -CH2R8, en la que R8 es:

(e) -SO2R5, en la que R5 es:

(f) -SO2NR2R3, en la que NR2R3 es

(g) -R7, en la que R7 es:

y R14 es H o 3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

4. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un 10 procedimiento para inhibir la proteína de transferencia del éster de colesterilo en un mamífero.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir o ralentizar el progreso de la enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, trombosis venosa, enfermedad arterial coronaria, enfermedad coronaria, enfermedad vascular coronaria, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, enfermedades cardiovasculares, angina de pecho, isquemia, isquemia cardiaca, apoplejía, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, reestenosis angioplástica, hipertensión, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamífero.