Derivados de guanidina cíclicos y usos de los mismos.

Un compuesto que tiene la fórmula general (9):

en la que

R1≥

H, propargilo, ciclopropilmetilo,

bencilo, but-2-enilo, isobutenilo, prenilo;

n1 y n2 son números iguales o diferentes comprendidos entre 4 y 8 y cualesquiera sales de los mismos

Derivados de guanidina cíclicos y usos de los mismos

Campo técnico La presente invención se refiere a derivados de guanidina cíclicos y a usos de los mismos, a composiciones farmacéuticas para ser usadas como agentes antifúngicos, en particular contra especies de Candida.

Antecedentes de la invención El patógeno humano oportunista Candida albicans y otras especies no albicans han adquirido una importancia clínica considerable como agentes infecciosos en pacientes inmunocomprometidos, siendo causas importantes de morbilidad y mortalidad. El tratamiento recomendado se basa en fluconazol, voriconazol y caspofungina. De hecho, también muchos de los nuevos posibles agentes antifúngicos que se pueden encontrar en la literatura poseen un núcleo azol.

La importancia de las especies patógenas de Candida se debe no sólo a la gravedad de las infecciones, sino también a su capacidad para desarrollar resistencia contra diversos agentes antifúngicos. De hecho, el uso generalizado y prolongado de los azoles ha conducido al rápido desarrollo de resistencia a múltiples fármacos, lo que supone un obstáculo importante en el tratamiento antifúngico. Muchos de los medicamentos disponibles en la actualidad se han vuelto ineficaces contra hongos nuevos o que han reaparecido debido al rápido desarrollo de la resistencia. Estos problemas han dado lugar a la necesidad de desarrollar nuevos agentes antifúngicos eficaces. En consecuencia, en los últimos años, se han descrito nuevas clases estructurales de agentes antifúngicos, entre las cuales, los derivados de guanidina han demostrado tener una actividad inhibidora muy interesante. Como ejemplo, guazatina (una mezcla de guanidinas y poliaminas utilizadas en la agricultura como fungicida) se clasificó como un agente antifúngico moderadamente peligroso, mientras que los resultados de estudios en animales in vivo demostraron un alto potencial como agentes antifúngicos para la guazatina y compuestos relacionados. Los autores han comunicado recientemente que los componentes de guazatina son capaces de actuar contra Candida albicans y especies no albicans.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a derivados guanilados cíclicos novedosos de diferentes poliaminas. A partir de los resultados obtenidos con los componentes de guazatina, se han sintetizado nuevos derivados de guanidina cíclicos de diferentes poliaminas y se ha llevado a cabo su evaluación biológica frente a 8 aislados clínicos y 3 especies de referencia de Candida (C. albicans ATCC 60193, C. krusei ATCC 14243, C. parapsilosis ATCC 34136) . Los nuevos compuestos objeto de la invención poseen una excelente actividad antifúngica y

1. son muy activos frente a diferentes especies de Candida;

2. tienen una baja toxicidad

3. son activos también frente a cepas de Candida resistentes a los fármacos.

Los compuestos de la invención se divulgan en las reivindicaciones adjuntas. Dicha divulgación se pretende que sea parte de la descripción.

Es otro objeto adicional de la invención cualquiera de los compuestos como se divulgan en las reivindicaciones 1 y 2 para su uso como un medicamento.

Es otro objeto adicional de la invención cualquiera de los compuestos como se divulgan en las reivindicaciones 1 y 2 para su uso como un agente anti-infeccioso, preferiblemente como agente antifúngico, más preferiblemente como agente antifúngico contra especies de Candida, incluso más preferiblemente en el que las especies de Candida pertenecen al grupo de C. albicans, C. krusei, C. parapsilosis.

Es otro objeto adicional de la invención una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, o una mezcla de cualquiera de ellos y los excipientes y diluyentes adecuados. El experto en la materia deberá seleccionar excipientes y diluyentes adecuados de acuerdo con la forma de administración (tópica, oral, parenteral, etc.) En una realización preferida, la composición comprende además al menos otro compuesto con actividad antifúngica.

Es objetivo adicional de la invención divulgar un procedimiento para la preparación de un compuesto como se divulga en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 que comprende las etapas siguientes:

a) hacer reaccionar una amina adecuada R1-NH2 con una S-metilisotiourea adecuada en un disolvente adecuado para obtener el compuesto 2

en el que n1 y n2 son 4 ó 6, n2 puede ser n1 o n2 puede ser diferente de n1; R1= H, propargilo, ciclopropilmetilo, metilo o etilo; R2 = H, propargilo, ciclopropilmetilo metilo, o etilo;

b) extraer y/o purificar el compuesto 2 como el obtenido en a) ; c) permitir que el compuesto 2 reaccione con una N, N'-bis- (terc-butoxicarbonil) -N- (alquil) -S-metilisotiourea apropiada en condiciones adecuadas para obtener el compuesto 3 o 5-10 mostrados a continuación:

en los que R2 = H, propargilo, ciclopropilmetilo, y-metilalilo, º-metilalilo, y, y-dimetilalilo, metilo o etilo; 5 R3 = H, metilo, etilo o bencilo; R4-R23= H, metilo o etilo; R4-R23 pueden ser iguales o diferentes;

d) purificar los compuestos 3, 5-10 como en la etapa c) ;

e) permitir que los compuestos 3, 5-10 reaccionen en condiciones adecuadas para la obtención del compuesto según la reivindicación 1 a 18; 10 f) extraer y/o purificar los compuestos tal como se obtienen en la etapa e) .

Es otro objetivo adicional de la invención divulgar un producto intermedio de cualquiera de las fórmulas 3, 5-10:

Descripción detallada de la invención Química Los compuestos descritos en esta invención pueden sintetizarse como se describe a continuación: a) THF:MeOH (5:3) , 50 ºC; b) THF 60 ºC; c) TFA 10 %, CH2Cl2 seco, 24 h, ta. R1 = H, R2 = H, propargilo, ciclopropilmetilo, bencilo, but-2-enilo, isobutenilo, prenilo, n = 4-8.

Ejemplos de los procedimientos de síntesis:

Ejemplo 1: Preparación de 1-amino-17-[N2, N3-bis (terc-butoxicarbonil) guanidino]-9-azaheptadecano (12)

A una solución agitada de 1, 17-diamino-9-azaheptadecan 3 (4, 9 g, 15, 06 mmol) en THF/CH3OH 5/3 (80 ml) a 50 °C, se añadió gota a gota una solución de N, N'-bis (terc-butoxicarbonil) -S-metilisotiourea (1, 456 g, 5, 02 mmol) en THF (25 ml) durante 1 h. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (6 % de metanol, 4 % de trietilamina, 90 % acetato de etilo) , proporcionando 12 como un aceite amarillo pálido, 3, 51 g (70 %) .

Ejemplo de referencia 2: Procedimiento general para la preparación de 14.

A una solución agitada de 12 (1, 5 mmol) en THF (15 ml) a 60 °C, se añadió gota a gota una solución de la N, N'-bis (terc-butoxicarbonil) -N- (alquil) -S-metilisotiourea apropiada (1 mmol) en THF (5 ml) . Las mezclas de reacción se agitaron a 60 °C durante 16 h, se enfriaron a ta y se concentraron a presión reducida. Las mezclas brutas se purificaron por cromatografía ultrarrápida, proporcionando 14a-b como aceites amarillos. Datos de RMN para los compuestos 14a-b 2, 6[ (Di-terc-butoxicarbonil) diimido]-3-bencil-5-terc-butoxicarbonil-1, 3, 5, 7, 16-pentaazaciclotetracosan-4-ona (14a) 1H RMN (CDCl3) 8 12, 06 (NH, s a) , 8, 73 (NH, s a) , 8, 06 (NH, s a) , 7, 26-7, 24 (5H, m) , 4, 82 (2H, s) , 3, 47-3, 32 (2H, m) , 3, 25-3, 18 (2H, m) , 3, 00-2, 93 (4H, m) , 2, 01-1, 82 (4H, m) , 1, 48 (9H, s) , 1, 43 (9H, s) , 1, 41 (9H, s) , 1, 29-1, 11 (20H, m) . MS (ESI) : m/z = 772, 1 [M + H]+. 2, 6[ (Di-terc-butoxicarbonil) diimido]-3-propargil-5-terc-butoxicarbonil-1, 3, 5, 7, 16-pentaazaciclotetracosan-4-ona (14b) .1H RMN (CDCl3) 8 8, 09 (NH, s a) , 4, 45 (2H, s) , 3, 50 (1H, s) , 3, 45-3, 20 (4H, m) , 3, 25-3, 15 (4H, m) , 2, 01-1, 82 (4H, m) , 1, 48 (9H, s) , 1, 43 (9H, s) , 1, 41 (9H, s) , 1, 32-1, 11 (20H, m) . MS (ESI) : m/z = 720, 2 [M + H]+.

Ejemplo de referencia 3: Procedimiento general para la síntesis de los compuestos 4a-4e.

Los compuestos 3a-3e se trataron con una solución al 10 % de TFA recién destilado en DCM seco (30 ml para 1 mmol) y las mezclas de reacción se agitaron a ta en atmósfera de argón. Después de 24 h, las mezclas de reacción se concentraron a presión reducida dando los compuestos deseados en forma de sales de tri trifluoroacetato (aceites marrones) , en rendimiento cuantitativo. Las mezclas se purificaron por HPLC semipreparativa dando los compuestos finales como las sales de tri triformiato. Datos de RMN para los compuestos 15a-15e Tri trifluoroacetato de 2, 6-Diimido-3-bencil-1, 3, 5, 7, 16-pentaazaciclotetracosan-4-ona (15a) . 1H RMN (CD3) 2CO 8 8, 25 (NH, s a) , 7, 75 (NH, s a) , 7, 44 (NH, s a) , 7, 35-7, 32 (5H, m) , 4, 55-4, 52 (2H, d, J = 5 Hz) , 3, 75-3, 44 (4H, m) , 3,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general (9) :

en la que R1= H, propargilo, ciclopropilmetilo,

bencilo, but-2-enilo, isobutenilo, prenilo;

n1 y n2 son números iguales o diferentes comprendidos entre 4 y 8 y cualesquiera sales de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 = H, bencilo, propargilo, but-2-enilo, isobutenilo o prenilo; 10 n1 = 8 y n2 = 8.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como un medicamento.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para su uso como un agente anti-infeccioso.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 para su uso como agente antifúngico.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso como agente antifúngico contra especies de 15 Candida.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que las especies de Candida pertenecen al grupo de C. albicans, C. krusei, C. parapsilosis.

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12, o una mezcla de cualquiera de ellos y excipientes y diluyentes adecuados.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende además al menos otro compuesto con actividad antifúngica.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende las etapas siguientes:

a) THF:MeOH (5:3) , 50 ºC; b) THF 60 ºC; c) TFA 10 %, CH2Cl2 seco, 24 h, ta. R1 = H, R2 = H, propargilo, ciclopropilmetilo, bencilo, but-2-enilo, isobutenilo, prenilo, n = 4-8.