Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos, a un proceso para su preparación, a su uso y a composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Los compuestos nuevos son útiles en terapia, y en particular para el tratamiento de dolor, ansiedad y trastornos gastrointestinales funcionales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha identificado que el receptor delta ("8") tiene un papel en muchas funciones corporales tales como los sistemas circulatorio y del dolor. Por tanto, los ligandos para el receptor 0 pueden tener utilidad como agentes analgésicos y/o antihipertensivos. También se ha demostrado que los ligandos para el receptor 0 poseen actividad inmunomoduladora.

La identificación de al menos tres poblaciones diferentes de receptores opioides (μ, 0 y K) está bien establecida y los tres son aparentes en los sistemas nerviosos central y periférico de muchas especies, incluyendo al hombre. En varios modelos animales se ha observado analgesia cuando se activa uno o más de dichos receptores.

Con pocas excepciones, los ligandos opioides 0 selectivos disponibles actualmente son de naturaleza peptídica y no son adecuados para la administración a través de rutas sistémicas. Un ejemplo de un agonista de 0 no peptídico es SNC80 (Bilsky E.J. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273 (1) , págs. 359-366 (1995) ) .

Muchos compuestos agonistas de 0 que se han identificado en la técnica anterior presentan muchas desventajas, ya que tienen farmacocinéticas pobres y no son analgésicos cuando se administran a través de rutas sistémicas. Además, se ha documentado que muchos de estos compuestos agonistas de 0 muestran efectos convulsivos significativos cuando se administran de manera sistémica.

La publicación PCT WO02/094794 describe algunos agonistas de 0.

Sin embargo, todavía existe la necesidad de agonistas de 0 mejorados.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto sorprendentemente que ciertos compuestos exhiben una o más propiedades mejoradas, es decir, potencia de agonista de 0 mejorada, potencia in vivo, farmacocinética, biodisponibilidad, estabilidad in vitro, estabilidad in vivo, penetración en el cerebro, y/o baja toxicidad.

A menos que se especifique de otro modo dentro de esta memoria descriptiva, la nomenclatura usada en esta memoria sigue en general los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistr y , Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora como referencia en la presente memoria por sus ejemplos de nombres de estructuras químicas y reglas sobre la denominación de estructuras químicas. Opcionalmente, el nombre de un compuesto se puede generar utilizando un programa de denominación química: ACD/ChemSketch, Versión 5.09/Septiembre de 2001, Advanced Chemistr y Development, Inc., Toronto, Canadá.

"Enantioméricamente puro" se refiere a un compuesto que contiene al menos un 75% del enantiómero nombrado respecto de la cantidad total de los dos enantiómeros posibles contenidos en él. En una realización particular, "enantioméricamente puro" se refiere a un compuesto que contiene al menos un 90% del enantiómero nombrado respecto de la cantidad total de los dos enantiómeros posibles contenidos en él. En una realización más particular, "enantioméricamente puro" se refiere a un compuesto que contiene al menos un 95% del enantiómero nombrado respecto de la cantidad total de los dos enantiómeros posibles contenidos en él.

"Animal de sangre caliente" incluye los seres humanos.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, diastereómeros del mismo, uno o más enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos:

En una realización adicional, el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de 4-{ (R) - (3-aminofenil) [4 (4-fluorobencil) piperazin-1-il]metil}-N, N dietilbenzamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

En otra realización adicional, el compuesto de la presente invención se puede seleccionar de 4-{ (R) - (3-aminofenil) [4 (4-fluorobencil) piperazin-1-il]metil}-N, N-dietilbenzamida enantioméricamente pura; y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye todos los posibles enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a partir de materiales ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos en adelante.

Debe entenderse también que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas tales de los compuestos de la Fórmula 1.

Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de la Fórmula I. De manera general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden obtener usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible preparar una sal correspondiente de metal alcalino (tal como sodio, potasio o litio) o un metal alcalinotérreo (tal como calcio) tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol, con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales.

En una realización, el compuesto de la Fórmula I anterior se puede convertir en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en particular, una sal de adición de ácido tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.

Los compuestos nuevos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de diversas afecciones de dolor tales como el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor agudo, el dolor por cáncer, el dolor provocado por artritis reumatoide, la migraña, el dolor visceral, etc. Sin embargo, esta lista no debería interpretarse como exhaustiva.

Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la diarrea, depresión, ansiedad y/o trastornos relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés post-traumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, p.ej., estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como Síndrome del Intestino Irritable y Dispepsia Funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión cerebral traumática, apoplejía, cardioprotección después del infarto de miocardio, lesión espinal y adición a los fármacos, incluyendo el tratamiento del abuso del alcohol, nicotina, opioides y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión.

Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades del colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y agentes antivirales.

Los compuestos de la invención son útiles en estados de enfermedad donde está presente o implicada la degeneración o disfunción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5 2. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso como un medicamento.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

4. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad.

10 5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento del dolor.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la ansiedad.

8. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento de la depresión.

15 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. 4-{ (R) - (3-Aminofenil) [4- (4-fluorobencil) piperazin-1-il]metil}-N, N dietilbenzamida enantioméricamente pura según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.