Derivados de cromeno de fórmula I, donde los significados para los distintos sustituyentes son los indicados en la descripción.

Estos compuestos son útiles como inhibidores de la interacción TCR-Nkc en linfocitos T.

Derivados de cromeno La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de cromeno, así como a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a su uso en terapia.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los linfocitos T desempeñan un papel central en el rechazo de alotransplantes y, de forma más o menos directa, en la generación de enfermedades autoinmunes. Por ello los fármacos inmunosupresores actuales basan su mecanismo de acción en la inhibición de la activación de los linfocitos T. Estos inmunosupresores presentan alta toxicidad, debido a que no inhiben vías linfocitarias de modo especifico. Los linfocitos T son activados a través del receptor para antígeno (TCR) que reconoce al complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del órgano transplantado como extraño. El TCR está formado por 6 subunidades, dos de las cuales (TCRα y TCRβ) son responsables del reconocimiento de MHC unido a péptidos antigénicos, mientras que las otras cuatro (CD3γ, CD3δ, CD3ε y CD3ζ) son responsables de la transmisión de señales al citoplasma del linfocito (revisado en Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46) . Uno de los procesos iniciales que ocurren tras la ligación del TCR por parte del MHC es la activación de las tirosina quinasas de la familia src, Lck y Fyn, que fosforilan las tirosinas de los motivos ITAM de las subunidades de CD3, que a su vez se convierten en sitios de anclaje de las tirosina quinasas de la familia Syk (ZAP70 y Syk) . Hasta hace poco se pensaba que éste era el esquema lineal de transmisión de señales, y que a partir de las quinasas de la familia Syk (ZAP70 sobre 5 todo) se producía la divergencia en la cascada de activación que resulta en la activación de diversos factores de transcripción, incluido NFAT, blanco de los fármacos inmunosupresores ciclosporina A y FK506 (Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244) . Por su parte, los autores de la presente invención descubrieron hace algunos años que, para activarse, el I

I

TCR sufre un cambio conformacional que resulta en el reclutamiento del adaptador Nck directamente a una secuencia rica en prolinas (PRS) de la subunidad CD3ε (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez-Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912) . Esta interacción TCR-Nck se determinó 5 como esencial para la activación de TCR mediante experimentos de sobreexpresión del dominio SH3.1 amino-terminal de Nck (el que se une a CD3ε) y mediante la introducción en los linfocitos T del anticuerpo APA1/1, que se une a PRS y lo bloquea. Por otro lado, se ha descrito recientemente que Nck es necesario para la activación de los linfocitos T en respuesta a la estimulación del TCR (Roy, E., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Küblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., LeithÃuser, F., Möller, P., Bladt, F., HÃmmerling, G., Arnold, B., Pawson, T., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sci USA, 107, 15529-15534) .

Por tanto, sería deseable proporcionar nuevos compuestos que sean capaces de inhibir la interacción TCR-Nck en linfocitos T, y que sean buenos candidatos a fármacos. Los compuestos deberían presentar una buena actividad en ensayos farmacológicos in vivo, una buena absorción oral cuando se administren por vía oral, así como ser metabólicamente estables y presentar un perfil farmacocinético favorable. Además, los compuestos deberían no ser tóxicos y presentar pocos efectos secundarios.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula I

donde:

cada R1 y R3 independientemente representan hidrógeno, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halógeno, -CN, -NO2 o Cy2;

R2 representa hidrógeno, C1-4alquilo o Cy2, donde C1-4alquilo está opcionalmente sustituido por Cy2; Cy1 representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy1

puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy1 puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; cada Cy2 independientemente representa un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, C2-4alquenilo, 5 C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halógeno, -CN o -NO2; n representa de 0 a 4; y m representa de 0 a 5.

La presente invención también se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fórmula I.

Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. La presente invención se refiere 15 a cada uno de los estereoisómeros individuales así como a sus mezclas.

Los compuestos de fórmula I son inhibidores de la interacción TCR-Nck en linfocitos T y pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades mediadas por esta interacción TCR-Nck en linfocitos T.

Así, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I

donde:

cada R1 y R3 independientemente representan hidrógeno, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halógeno, -CN, -NO2 o Cy2;

R2 representa hidrógeno, C1-4alquilo o Cy2, donde C1-4alquilo está opcionalmente sustituido por Cy2;

Cy1 representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy1 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy1 puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;

cada Cy2 independientemente representa un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halógeno, -CN o -NO2;

n representa de 0 a 4; y m representa de 0 a 5, para ser usado en terapia.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes I

I

farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación 5 de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacción TCR-Nck en linfocitos T.

Otro aspecto de la presente invención se refiere...

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal del mismo, donde:

cada R1 y R3 independientemente representan hidrógeno, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halógeno, -CN, -NO2 o Cy2;

R2 representa hidrógeno, C1-4alquilo o Cy2, donde C1-4alquilo está opcionalmente sustituido por Cy2; Cy1 representa un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 6 a 11 miembros, saturado o parcialmente insaturado que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy1

puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy1 puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; cada Cy2 independientemente representa un anillo aromático de 5 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 puede estar opcionalmente fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, donde Cy2 puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;

cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, C2-4alquenilo, C2-4alquinilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, C1-4alcoxiC1-4alquilo, haloC1-4alquilo, hidroxiC1-4alquilo, cianoC1-4alquilo, halógeno, -CN o -NO2;

n representa de 0 a 4; y m representa de 0 a 5.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 donde cada R1 y R3 independientemente representan hidrógeno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C14alcoxilo, halógeno o Cy2.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde cada R1 independientemente representa hidrógeno, C1-4alcoxilo o Cy2.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde cada R3 independientemente representa C1-4alquilo, haloC1-4alquilo o halógeno, preferiblemente haloC1-4alquilo o halógeno.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 representa hidrógeno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde Cy1 representa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o parcialmente insaturado que esta unido al resto de la molécula por cualquier átomo de N disponible, donde Cy1 puede contener 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 donde Cy1 representa el grupo:

donde Cy1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7 donde Cy1 representa el grupo:

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde cada Cy2 independientemente representa fenilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede estar unido al resto de la molécula por cualquier átomo de C o N disponible, donde Cy2 contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, donde uno o más átomos de C o S del anillo pueden estar oxidados formando grupos CO, SO o SO2, y donde Cy2 está opcionalmente sustituido por uno o más R4.

10. Un compuesto según cualquiera de la reivindicaciones 1 a 9 donde cada R4 independientemente representa C1-4alquilo, hidroxilo, C1-4alcoxilo, haloC14alquilo, hidroxiC1-4alquilo o halógeno.

2.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde n representa 0 ó 1.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde m 25 representa 1.

I

I

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacción TCR-Nkc en linfocitos T.

15. Uso de un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de al menos una enfermedad seleccionada de entre rechazo de transplantes; enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias; enfermedades neurodegenerativas; y enfermedades proliferativas.

16. Uso de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 15 donde la enfermedad se selecciona de entre rechazo de transplantes, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, diabetes de tipo I, complicaciones de la diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, reacciones alérgicas mediadas por mastocitos, leucemias, linfomas y complicaciones tromboembólicas y alérgicas asociadas a leucemias y linfomas.

17. Un proceso de preparación de un compuesto de fórmula I según la 25 reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III

donde R1, R2, R3, Cy1, n y m tienen el significado descrito en la reivindicación 1; y/o

(b) transformar, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201031437

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 28.09.2010

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201031437

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD C07D405/06 (2006.01)

C07D311/58 (2006.01) A61K31/352 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

C07D, A61K

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, NPL, EMBASE, BIOSIS, MEDLINE, REGISTRY, HCAPLUS

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Nº de solicitud: 201031437

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 05.12.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

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Nº de solicitud: 201031437

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula I que son derivados de cromeno, su procedimiento de obtención y su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la interacción TCR-Nkc en linfocitos T, así en enfermedades como el rechazo de trasplantes, enfermedades inmunes, autoinmunes e inflamatorias, neurodegenerativas y proliferativas. El documento D1 se refiere a compuestos 2-H cromeno y sus derivados. El ejemplo 27 de la página 89 es el compuesto más próximo a los compuestos de la presente solicitud con un sustituyente arilo en la posición 4 y un grupo heterociclo de 4 miembros en la posición 3. Sin embargo existen diferencias en el resto de los sustituyentes con respecto a los compuestos reivindicados y a los específicamente descritos en la página 42 de la solicitud. Así mismo también difieren los usos de los compuestos citados en el documento D1 respecto a los descritos en la solicitud, es decir en enfermedades producidas por una infiltración de linfocitos asociada con el receptor S1P1 (de la esfingosina 1 fosfato) . Por lo tanto, a la vista del documento D1, la materia a la que se refieren las reivindicaciones 1-17 de la presente solicitud, tiene novedad y actividad inventiva de acuerdo con los artículos 6.1 y 8.1 de la L.P

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