DERIVADOS DE CICLOBUTILAMINA.

La invención se refiere a compuestos de ciclobutilamina, a composiciones que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar los compuestos y a procedimientos para tratar afecciones y trastornos usando tales compuestos y composiciones. Descripción de la tecnología relacionada La histamina es un modulador de la actividad neuronal muy conocido. En la bibliografía se ha informado de al menos cuatro tipos de receptores de la histamina, normalmente denominados en lo sucesivo histamina 1, histamina 2, histamina 3 e histamina 4. Se cree que la clase de receptor de la histamina conocido como receptores de la histamina 3 desempeña una función en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. El receptor de la histamina 3 (H3) se caracterizó por primera vez farmacológicamente sobre las terminaciones nerviosas histaminérgicas (Nature, 302:832-837 (1983)) en las que regula la liberación de neurotransmisores en tanto los órganos del sistema nervioso central como periférico, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal. Se cree que los receptores de H3 están presinápticamente dispuestos sobre terminaciones nerviosas histaminérgicas y, por tanto, sobre neuronas que poseen otra actividad tal como actividad adrenérgica, colinérgica, serotoninérgica y dopaminérgica. Se ha confirmado la existencia de receptores de H3 por el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos del receptor de H3 ((Nature, 327:117-123 (1987); Leurs y Timmerman, ed. The History of H3 Receptor: a Target for New Drugs, Elsevier (1998)). La actividad en los receptores de H3 puede modificarse o regularse por la administración de ligandos de receptores de H3. Los ligandos pueden demostrar actividad antagonista, agonista inversa, agonista o agonista parcial Por ejemplo, los receptores de H3 se han ligado a afecciones y trastornos relacionados con los procesos de memoria y de cognición, procesos neurológicos, función cardiovascular y regulación de azúcar en sangre, entre otras actividades sistémicas. Aunque existen diversas clases de compuestos que demuestran la actividad moduladora de los receptores de H3, sería beneficioso proporcionar compuestos adicionales que demostraran actividad en los receptores de H3 que pudieran incorporarse en composiciones farmacéuticas útiles para procedimientos terapéuticos. Resumen de la invención La invención se refiere a ciclobutilaminas, y más particularmente a derivados de ciclobutilamina sustituidos con bicíclicos y triciclos. Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I): o una sal, éster, amida farmacéutica aceptable en la que: uno de R1 y R2 es un grupo de fórmula -L2-R6a-L3-R6b; el otro de R1 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y tioalcoxi; R3, R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y tioalcoxi; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y cicloalquilo, o R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo no aromático de fórmula: 2 E06771824 15-11-2011   R7, R8, R9 y R10 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo y alquilo; R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo y fluoroalquilo; R6a se selecciona de un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, cianofenilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros y un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; R6b se selecciona de hidrógeno, un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros y un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; Q se selecciona de O y S; L es -[C(R16)(R17)]k; L2 se selecciona de un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, -N(R16)C(=-O)-, - C(=O)N(R16) y -N(alquilo)-; L3 se selecciona de un enlace, -O-, -C(=O), -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) y -N(R15)-; R15 se selecciona de hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido y formilo; R16 y R17 en cada aparición se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo; Rx y Ry en cada aparición se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, flúor y dialquilamino; k es 0; m es un número entero de 1 a 5; y n es 0 ó 1. Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención. Tales composiciones pueden administrarse según un procedimiento de la invención, normalmente como parte de una pauta terapéutica, para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad de receptores de H3. Todavía otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de modular selectivamente la actividad de receptores de H3. El procedimiento es útil para tratar o prevenir afecciones y trastornos relacionados con la modulación de receptores de H3 en mamíferos. Más particularmente, el procedimiento es útil para tratar o prevenir afecciones y trastornos relacionados con los procesos de memoria y de cognición, procesos neurológicos, función cardiovascular y peso corporal. Por consiguiente, los compuestos y composiciones de la invención son útiles como un medicamento para tratar o prevenir enfermedad modulada por receptores de H3. También se contemplan procedimientos para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, procedimientos para preparar los compuestos y procedimientos para tratar o prevenir afecciones y trastornos administrando los compuestos se describen adicionalmente en este documento. Descripción detallada de la invención Definición de términos Ciertos términos que se usan en la memoria descriptiva pretenden referirse a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación. El término acilo como se usa en este documento significa un grupo alquilo como se define en este documento unido al resto molecular parental por un grupo carbonilo como se define en este documento. Ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1oxopentilo. El término aciloxi como se usa en este documento significa un grupo acilo como se define en este documento 3 E06771824 15-11-2011   unido al resto molecular parental por un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, propioniloxi e isobutiriloxi. El término alquenilo como se usa en este documento significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, y preferentemente 2, 3, 4, 5 ó 6 carbonos, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil- 1-heptenilo y 3-decenilo. El término alcoxi como se usa en este documento significa un grupo alquilo como se define en este documento unido al resto molecular parental por un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término alcoxialcoxi como se usa en este documento significa un grupo alcoxi como se define en este documento unido al resto molecular parental por otro grupo alcoxi como se define en este documento. Ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi. El término alcoxialquilo como se usa en este documento significa un grupo alcoxi como se define en este documento unido al resto molecular parental por un grupo alquilo como se define en este documento. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término alcoxicarbonilo como se usa en este documento significa un grupo alcoxi como se define en este documento unido al resto molecular parental por un grupo carbonilo como se define en este documento. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tercbutoxicarbonilo. El término alcoxiimino como se usa en este documento significa un grupo alcoxi como se define en este documento unido al resto molecular parental por un grupo imino como se define en este documento. Ejemplos representativos de alcoxiimino incluyen, pero no se limitan a, etoxi(imino)metilo y metoxi(imino)metilo. El término alcoxisulfonilo como se usa en este documento significa un grupo alcoxi como se define en este documento unido al resto molecular parental por un grupo sulfonilo como se define... [Seguir leyendo]

o una sal, éster, amida farmacéuticamente aceptable, en la que: uno de R1 y R2 es un grupo de fórmula -L2R6a-L3-R6b; el otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y tioalcoxi; R3, R3a y R3b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, ciano y tioalcoxilo; R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y cicloalquilo, o R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo no aromático de fórmula: R7, R8, R9 y R10 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo y alquilo; R11, R12, R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxialquilo, alquilo y fluoroalquilo; R6a se selecciona del grupo que consiste en un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, cianofenilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros y un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; R6b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, un anillo de heteroarilo de 5 a 6 miembros, fenilo, un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros y un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros; Q es O o S; L es -[C(R16)(R17)]k; L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -NH-, - N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) y -N(alquilo)-; L3 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -O-, -C(=O)-, -S-, -N(R16)C(=O)-, -C(=O)N(R16) y - N(R15)-; R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, amido y formilo; R16 y R17 en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Rx y Ry en cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilamino, flúor y dialquilamino; k es 0; m es un número entero de 1 a 5; y n es 0 ó 1. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -L2-R6a-L3-R6b en la que L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace y R6a se selecciona de un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R6a es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado del grupo que consiste en furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, [1,2,3]tiadiazolilo, [1,2,4]tiadiazolonilo, [1,2,5]tiadiazolonilo, [1,3,4]tiadiazinonilo, [1,2,3]oxadiazolilo, [1,2,4]oxadiazolonilo, [1,2,5]oxadiazolonilo, [1,3,4]oxadiazinonilo, tiazolilo, tienilo, [1,2,3]triazinilo, 42 E06771824 15-11-2011   [1,2,4]triazinilo, [1,3,5]triazinilo, [1,2,3]triazolilo. [1,2,4]triazolilo, piridazinonilo, piridonilo y pirimidinonilo. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R6a es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, piridazinonilo, piridinilo y pirazolilo. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -L2-R6a-L3-R6b en la que L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace y R6a se selecciona de un anillo de heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R6a es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado del grupo que consiste en indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tieno[2,3-d]imidazol y pirrolopirimidinilo. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R6a es benzotiazolilo sin sustituir o sustituido. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que uno de R3, R3a y R3b es halógeno y los otros son hidrógeno. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a). 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que al menos un sustituyente representado por R7, R6, R9 y R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, fluoroalquilo e hidroxialquilo o al menos un sustituyente representado por Rx o Ry es alquilo, flúor o hidroxi. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 y R5 se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo de (2R)-metilpirrolidina o anillo de (2S)-metilpirrolidina. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula en la que L, n, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 y R5 son cada uno como se definen en la reivindicación 1. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R1 es -L2-R6a-L3-R6b en la que L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace, R6a se selecciona de un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros y R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a). 14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula en la que L, n, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4 y R5 son cada uno como se definen en la reivindicación 1. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que R1 es -L2-R6a-L3R6b en la que L2 es un enlace, R6b es hidrógeno, L3 es un enlace, R6a se selecciona de un anillo de heteroarilo de 5 ó 6 miembros y R4 y R5, considerados junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo no aromático de 4 a 8 miembros representado por la fórmula (a). 16. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en 43 E06771824 15-11-2011   4'-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1-il]-trans-ciclobutil}-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-{3[(2R)-2-metil-pirrolidin-1-il]-cis-ciclobutil}-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-cis-ciclobutil]-bifenil-4-carbonitrilo; 4'-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-bifenil-4-carbonitrilo; 5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-cis-ciclobutil]-fenil}-pirimidina; 2,6-difluoro-3-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-cis-ciclobutil]-fenil}-piridina; 2,6-difluoro-3-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-piridina; 2,6-dimetil-3-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)trans-ciclobutil]-fenil}-piridina; 2,6-dicloro-3-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-piridina; 4'-{3-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1-il]-cis-ciclobutil}-bifenil-4-carbonitrilo; 5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-pirimidina; 2-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4'-{3-[(2S)-2-metil-pirrolidin-1-il]-trans-ciclobutil]-bifenil-4-carbonitrilo; 5-{4-[3-({2S}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil]-pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-{4-[3-({2S}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-pirimidina; 2-metoxi-5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-pirimidina; 2,4-dimetoxi-5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-pirimidina; 5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-nicotinonitrilo; 2-metil-5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-benzotiazol; 2-metil-5-{4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-piridina; 1,3,5-trimetil-4-{4-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-1H-pirazol; 5-{2-fluoro-4-[3-({2R}-2-metil-pirrolidin-1-il)-trans-ciclobutil]-fenil}-pirimidina; 4'-{3-[(2R)-2-metil-pirrolidin-1-il]-cis-ciclobutilmetil}-bifenil-4-carbonitrilo. 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un compuesto de la reivindicación 1 para modular selectivamente los efectos de receptores de la histamina 3 en un mamífero mediante administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto. 19. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar una afección o trastorno modulado por los receptores de la histamina 3 en un mamífero por administración de una cantidad eficaz de dicho compuesto. 20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que la afección o trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), déficits de atención, demencia y enfermedades con déficits de memoria, aprendizaje, esquizofrenia, déficits cognitivos de esquizofrenia, déficits cognitivos y disfunción en trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, epilepsia, convulsiones, rinitis alérgica y asma, cinetosis, mareo, enfermedad de Meniere, trastornos vestibulares, vértigo, obesidad, diabetes, diabetes de tipo II, síndrome X, síndrome de resistencia a insulina, síndrome metabólico, dolor, que incluye dolor neuropático, neuropatía, trastornos del sueño, narcolepsia, somnolencia patológica, desfase horario, drogadicción, alteración del humor, trastorno bipolar, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette, enfermedad de Parkinson y carcinoma medular tiroideo, melanoma y síndrome del ovario poliquístico. 44 E06771824 15-11-2011