Derivados de benzoisoselenazolonilo que tienen actividades antineoplásica, antiinflamatoria y antitrombótica y su uso.
Derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que:
R es alquileno, bifenilideno o trifenilideno C1 o C4.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2002/000412.
Solicitante: PEKING UNIVERSITY.
Nacionalidad solicitante: China.
Dirección: NO. 38, XUEYUAN ROAD HAIDIAN DISTRICT, BEIJING 100083 CHINA.
Inventor/es: ZENG,Huihui.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/33 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
- A61K31/337 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol.
- A61K31/405 A61K 31/00 […] › Acidos indol-alcoilcarboxílicos; Sus derivados, p. ej. triptófano,indometacina.
- A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/616 A61K 31/00 […] › por ácidos carboxílicos, p. ej. ácido acetilsalicílico.
- A61K31/704 A61K 31/00 […] › unidos a un sistema carbocíclico condensado, p. ej. senósidos, tiocolcicósidos, escina, daunorubicina, digitoxina.
- A61K31/7056 A61K 31/00 […] › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
- A61K33/24 A61K […] › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Metales pesados; Sus compuestos.
- A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D293/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 293/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos que tienen nitrógeno y selenio o nitrógeno y teluro, con o sin átomos de oxígeno o azufre, como heteroátomos del ciclo. › Selenazoles; Selenazoles hidrogenados.
- C07D293/10 C07D 293/00 […] › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
- C07D293/12 C07D 293/00 […] › Selenazoles; Selenazoles hidrogenados.
- C07F15/00 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico.
- C07H19/02 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › que comparten nitrógeno.
PDF original: ES-2378983_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de benzoisoselenazolonilo que tienen actividades antineoplásica, antiinflamatoria y antitrombótica y su uso 5
Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencisoselenazolonilo que tienen actividades antineoplásica, antiinflamatoria y antitrombótica así como a su uso. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende los derivados de bencisoselenazolonilo, su uso para elaborar un medicamento y un procedimiento para tratar inflamación y enfermedades cancerosas y para impedir la trombosis.
Antecedentes de la invención Muchas de las investigaciones se centran en el remedio que contiene selenio porque el elemento selenio tiene funciones importantes en el cuerpo biológico. Pero el problema es que el selenio inorgánico es difícil de absorber y se mantiene un tiempo corto en la sangre, es de actividad baja y de toxicidad alta. Comparadas con las características del selenio inorgánico, aquellas del selenio orgánico se han mejorado mucho.
El selenio es un importante oligoelemento. Las deficiencias de selenio (< 0, 1 ppm) durante un largo tiempo pueden inducir diversas enfermedades, incluyendo hepatonecrosis, daño en el músculo cardiaco, cáncer y enfermedades reumáticas.
Hasta ahora, se ha sabido que las bencisoselenazolonas (BISA) , funcionando en un modo similar a GSH-Px, inhiben in vitro la peroxidación lipídica de microsoma y tienen un efecto en impedir los daños de peroxidación en el cuerpo. 2-fenil- (1, 2) -bencisoselenazol-3 (2H) -ona (Ebselen) de la fórmula siguiente es el mejor de los compuestos similares a GSH-Px con actividad anti-oxidativa alta y toxicidad baja (DL50 > 6810 mg/kg, ratones) :
Muchas investigaciones se concentran en modificar ebselen para mejorar su actividad antineoplásica, pero no se ha informado hasta ahora de ningún compuesto activo antineoplásico exitoso basado en ello. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es modificar ebselen para formar nuevos derivados de bisbencisoselenazolonilo que tengan actividad antiinflamatoria más alta, compatibilidad más amplia y toxicidad más baja. Mientras tanto, los compuestos antineoplásicos de organoselenio que tienen la característica de "regulador de respuesta biológica" se obtienen a través de la modificación de ebselen.
Sumario de la invención La invención es según se define en las reivindicaciones independientes adjuntas.
Las realizaciones particulares de la invención son según se definen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
También se describen en el presente documento derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmulas generales (I) , 45 (II) o (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que: R es alquileno C1-6, fenilideno, bifenilideno, trifenilideno, o el siguiente grupo:
en el que: M = Pt, Pd o Rh; 10 R' es un residuo sacarídico o el siguiente grupo:
en el que: R'' es Cl, H2O, OH, Br o I, R''' es -H, -CH2C6H5OH, -CH2OH, -CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -CH2 (CH2) 4NH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, (CH2) 3CH, - (CH2) 3NHC (NH) NH2, - (CH2) 3CHCH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -CH2SH, o -CH2CH2SCH3, R'''' es -H, CH2C6H5OH, -CH2OH, -CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -CH2 (CH2) 4NH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, 20 (CH2) 3CH, - (CH2) 3NHC (NH) NH2, - (CH2) 3CHCH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -CH2SH, o -CH2CH2SCH3.
También se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo los compuestos anteriores (I) , (II) o (III) o sus sales farmacéuticamente aceptables y cualquier excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se describe en el presente documento el uso de derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmulas generales (I) , (II) o (III) o su sal farmacéuticamente aceptable para elaborar una medicina para el tratamiento de 5 cáncer y enfermedades inflamatorias o para impedir la trombosis.
También se describe en el presente documento un procedimiento para tratar enfermedades inflamatorias y cancerosas o para impedir la trombosis en un mamífero incluyendo el ser humano, que comprende la etapa de administrar una dosificación terapéuticamente eficaz de los derivados de bisbencisoselenazolonilo de las fórmulas generales (I) , (II) , o (III) o su sal farmacéuticamente aceptable a los pacientes en necesidad de tratamiento.
Aún se describe en el presente documento un procedimiento para tratar las enfermedades inflamatorias y cancerosas o para impedir trombosis en un mamífero incluyendo el ser humano, que comprende la etapa de administrar una dosificación terapéuticamente eficaz de los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmulas generales (I) , (II) o (III) o su sal farmacéuticamente aceptable en combinación con otros agentes antiinflamatorios o antineoplásicos a los pacientes en necesidad de tratamiento.
Descripción detallada de la invención La invención es según se define en las reivindicaciones independientes adjuntas.
Las realizaciones particulares de la invención son según se definen en las reivindicaciones dependientes adjuntas.
Los derivados de bencisoselenazolonilo de acuerdo con la invención están diseñados según la consideración de farmacóforo activo de ebselen y de potenciar el grupo funcional. Debido a las características de la estructura, los compuestos de la invención tienen multiobjetivos en el cuerpo biológico y por lo tanto presentan múltiples actividades biológicas. El hecho de que los compuestos sean agentes antineoplásicos que están funcionando como un modificador de la respuesta biológica además de la acción de inhibición para el cáncer hace de ellos un agente antineoplásico novedoso.
También se describen en el presente documento derivados de bisbencisoselenazolonilo de las fórmulas generales (I) , (II) o (III) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
en las que:
R es alquileno fenilideno, bifenilideno, trifenilideno C1-6, o el siguiente grupo:
en el que: M = Pt, Pd o Rh; R' es un residuo sacarídico o el siguiente grupo:
en el que: R'' es Cl, H2O, OH, Br o I, R''' es -H, -CH2C6H5OH, -CH2OH, -CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -CH2 (CH2) 4NH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, (CH2) 3CH, - (CH2) 3NHC (NH) NH2, - (CH2) 3CHCH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -CH2SH, o -CH2CH2SCH3, R'''' es -H, CH2C6H5OH, -CH2OH, -CH2CONH2, -CH2CH2COOH, -CH2 (CH2) 4NH2, -CH2COOH, -CH2CH2CONH2, (CH2) 3CH, - (CH2) 3NHC (NH) NH2, - (CH2) 3CHCH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -CH2SH, o -CH2CH2SCH3.
Los compuestos preferidos son derivados de bisbencisoselenazolonilo de la fórmula general (I) , en la que R es un grupo alquileno, fenilideno, o bifenilideno C1-4, . Son particularmente preferidos los compuestos en los que R es alquileno C2 o grupo bifenilideno.
Se prefiere para R' un grupo 1, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-2-desoxi-D-glucopiranosilo.
Representan los preferidos para R''' y R'''' independientemente -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5-, -CH2SH, o -CH2CH2SCH3.
Los derivados de bencisoselenazolonilo descritos en el presente documento pueden ser sintetizados de acuerdo con cualquier procedimiento conocido por los expertos en la técnica o de acuerdo con el procedimiento descrito en la memoria descriptiva de la solicitud. Por ejemplo, el cloruro de 2- (cloroseleno) benzoílo se hace reaccionar con la diamina o con el aminosacárido correspondiente en un disolvente orgánico apropiado en frío y atmósfera de nitrógeno, después se separa usando procedimiento estándar conocido por los expertos en la técnica para obtener el compuesto deseado.
Los derivados de bencisoselenazolonilo descritos en el presente documento, en los que R o R' es un complejo de metal, pueden sintetizarse de acuerdo con el procedimiento conocido por los expertos en la técnica usando el material de compuesto de platino.
1, 2-diaminociclohexanoplatino (II)
Los derivados de bencisoselenazolonilo descritos en el presente documento o sus sales pueden administrarse en forma de sustancia pura o de composición farmacéutica apropiada que comprende los compuestos de fórmulas generales (I) , (II) o (III) como un agente activo opcionalmente en combinación con otros agentes, por medio de 45 cualquier vía de administración aceptable. Por lo tanto, se describe también en el presente documento una composición farmacéutica que comprende los derivados de bencisoselenazolonilo de las fórmulas... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
en la que:
R es alquileno, bifenilideno o trifenilideno C1 o C4. 10
2. Los derivados de bisbencisoselenazolonilo de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R es alquileno C4.
3. Los derivados de bisbencisoselenazolonilo de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R es grupo
bifenilideno. 15
4. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables y excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende adicionalmente otros agentes antiinflamatorios o antineoplásicos o antitrombóticos.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el otro agente antineoplásico incluye cisplatina, adriamicina, taxol o sus combinaciones. 25
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el otro agente antiinflamatorio incluye aspirina, indometacina o sus combinaciones.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el otro agente antitrombótico incluye 30 aspirina.
9. Uso de los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables para elaborar una medicina para el tratamiento de cáncer y enfermedades inflamatorias o para impedir la trombosis.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables están destinados a administrarse en mamíferos incluyendo seres humanos.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables están destinados a administrarse en combinación con otros agentes antiinflamatorios o antineoplásicos o antitrombóticos.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula 45 general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y los otros agentes antiinflamatorios o antineoplásicos o antitrombóticos están destinados a administrarse al mismo tiempo.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables están destinados a administrarse en primer lugar y 50 después, los otros agentes antiinflamatorios o neoplásicos o antitrombóticos.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que los otros agentes antiinflamatorios o antineoplásicos o antitrombóticos están destinados a administrarse en primer lugar y después, los derivados de bisbencisoselenazolonilo de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el otro agente antineoplásico incluye cisplatina, adriamicina, taxol o sus combinaciones.
16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el otro agente antiinflamatorio incluye aspirina, indometacina o sus combinaciones.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el otro antitrombótico incluye aspirina.
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