Un compuesto de fórmula (I)

donde

Y1 es un enlace, -N(Rx)-C(O)-,

-O-, -N(Rx)-C(O)-N(RY)-, -O-C(O)-, o -N(RZ)-;

A es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo,cicloalquilalquilo, o cicloalquenilalquilo donde eL arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, El radicalarilo de arilalquilo, el radical heteroarilo de heteroarilalquilo, el radical heterociclo de heterocicloalquilo, el radicalcicloalquilo de cicloalquilalquilo, y el radical cicloalquenilo de cicloalquenilalquilo están cada uno sustituidos oinsustituidos independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo,alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilendioxi, etilendioxi, -G1, -NO2, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(Rb)(R3a),-SR1a, -S(O)2R2a, -S(O)2N(Rb)(R3a), -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(Rb)(R3a), -N(Rb)(R3a), -N(R8)C(O)R1a,-N(Ra)S(O)2R2a, -N(Ra)C(O)O(R1a), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-NO2, -(CR4aR5a)m-OR1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)R1a, -(CR4aR5a)m-OC(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-SR1a, -(CR4aR5a)m-S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-S(O)2N(Rb)(R3a),-(CR48R5a)m-C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-C(O)OR1a, -(CR4aR5a)m-C(O)N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Rb)(R3a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)R1a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)S(O)2R2a, -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)O(R1a), -(CR4aR5a)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3a),-(CR48R5a)m-G1, cianoalquilo, y haloalquilo; donde

R1a y R3a, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR6R7)n-G1;R2a, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o -(CR6R7)n-G1;

R4a, R5a R6 y R7, en cada aparición, son cada uno independientemente, halógeno, alquilo, o haloalquilo;

Ra y Rb, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, o haloalquilo;

m y n, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, o 5;

G1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, donde cada G1 está sustituido o insustituidoindependientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo,alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilendioxi, etilendioxi, -NO2, -OR1b, -OC(O)R16, -OC(O)N(Rb)(R3b), -SR1b,-S(O)2R2b, -S(O)2N(Rb)(R3b), -C(O)R1b, -C(O)OR1b, -C(O)N(Rb)(R3b), -N(Rb)(R3b), -N(Ra)C(O)R1b, -N(Ra)S(O)2R2b,-N(Ra)C(O)O(R1b), -N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-NO2, -(CR4bR5b)m-OR1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)R1b, -(CR4bR5b)m-OC(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bRb)m-SR1b, -(CR4bR5b)m-S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-S(O)2N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-C(O)R1b,-(CR4bR5b)m-C(O)OR1b, -(CR4bR5b)m-C(O)N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Rb)(R3b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)R1b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)S(O)2R2b, -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)O(R1b), -(CR4bR5b)m-N(Ra)C(O)N(Rb)(R3b), cianoalquilo, y haloalquilo;R1b y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, o haloalquilo;

R2b, en cada aparición, es independientemente alquilo o haloalquilo; y

R4b y R5b, en cada aparición, son cada uno independientemente, halógeno, alquilo, o haloalquilo; y

RX, RY, y RZ, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, o haloalquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de azaadamantano 4-sustituidos y métodos de uso de los mismos

Campo Técnico

La invención se refiere a derivados de azaadamantano 4-sustituidos, composiciones que comprenden tales compuestos, y tales compuestos y composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de afecciones y trastornos.

Descripción de la Tecnología Relacionada

Los receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) , que pertenecen a la superfamilia de canales iónicos activados por ligandos (LGIC) , están ampliamente distribuidos por todo el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP) , y activan el flujo de cationes, controlado por acetilcolina (ACh) . Los nAChR se pueden dividir en receptores nicotínicos de la unión muscular (NMJ) y nAChR neuronales o receptores nicotínicos neuronales (NNR) . Se entiende que los NNR juegan un papel importante en la regulación de la función del SNC y la liberación de muchos neurotransmisores, incluyendo, pero no limitados necesariamente a acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA. Por consiguiente, los receptores nicotínicos median una gama muy amplia de efectos fisiológicos, y han sido dirigidos al tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, la neurodegeneración, el dolor y la inflamación, la psicosis y la activación sensorial, el estado de ánimo y la emoción, entre otros.

Existen muchos subtipos de NNR en el SNC y periferico. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica global.

Por lo general, los NNR son canales iónicos que se construyen a partir de un ensamblaje pentamérico de proteínas subunitarias. Hasta la fecha se ha informado de dieciséis subunidades de nAChR, que se identifican como a2-a10, 31-34, y, 0, y E. De estas subunidades, nueve subunidades, a2 a a7 y 32 a 34, existen destacadamente en el cerebro de mamíferos. También existen múltiples complejos de nAChR funcionalmente distintos, por ejemplo cinco subunidades a7 pueden formar un receptor en forma de un pentámero funcional homomérico o las combinaciones de diferentes subunidades pueden formar complejos juntas como en el caso de los receptores a432 y a334 (véanse por ejemplo, Vincler, M., McIntosh, J. M., Targeting the a9a10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11 (7) : 891-897; Paterson, D. y Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111; Hogg, R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol., 2003, 147: 1-46; Gotti, C., Clementi, F., Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology, Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396) . Estas subunidades proporcionan una gran variedad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que representan los diversos subtipos de receptores.

Los NNR, en general, están implicados en diferentes funciones cognitivas, tales como el aprendizaje, la memoria, la atención, y por lo tanto en los trastornos del SNC, esto es, la enfermedad de Alzheimer (EA) , la enfermedad de Parkinson (EP) , el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , el síndrome de Tourette, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el dolor, y la dependencia del tabaco (véanse por ejemplo, Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B.J., Wehner, J. M., Performance of alpha7 nicotinic receptor mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, Behav. Brain Res., 2005, 162: 143-52; Gundish, D., Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics, Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15 (9) : 1221-1239; De Luca, V., Likhodi, O., Van Tol, H. H., Kennedy, J. L., Wong, A. H., Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7-like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, Acta Psychiatr. Scand., 2006, 114: 211-5) .

El receptor a7 homomérico es uno de los receptores nicotínicos más abundantes, junto con los receptores a432, en el cerebro humano, donde es intensamente expresado en el hipocampo, el córtex, los núcleos talámicos, el área tegmental ventral y la sustancia nigra (véanse por ejemplo, Broad, L. M., Sher, E., Astles, P. C., Zwart, R., O'Neill, M. J., Selective a7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, Drugs of the Future, 2007, 32 (2) : 161-170) .

El papel de los NNR a7 en la señalización neuronal en el SNC también ha sido investigado activamente (véanse por ejemplo, Couturier, S., Bertrand, D., Matter, J.M., Hernandez, M.C., Bertrand, S., Millar, N., Valera, S., Barkas, T., Ballivet, M., A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmentally regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha-BTX, Neuron, 1990, 5: 847-56) . Se ha demostrado que los NNR a7 regulan la excitabilidad interneuronal, modulan la liberación de los neurotransmisores excitatorios e inhibidores, y conducen a efectos neuroprotectores en modelos experimentales in vitro de daño celular (véase por ejemplo, Alkondon, M., Albuquerque, E. X., The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex, Prog. Brain Res., 2004, 145: 109-20) .

Estudios biofísicos han demostrado que los canales iónicos compruestos por subunidades a7, cuando se expresan

en sistemas de expresión heterólogos, se activan y se desensibilizan rápidamente, y además, muestran una permeabilidad al calcio relativamente mayor en comparación con otras combinaciones de NNR (véase, por ejemplo, Dajas-Bailador, F., Wonnacott, S., Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25: 317-24) .

Los ligandos de NNR han sido implicados también en el cese del hábito de fumar, el control del peso y como analgésicos potenciales (véanse por ejemplo, Balbani, A. P. S., Montovani, J. C., Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13 (7) : 287-297; Gurwitz, D., The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weight control, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8 (6) : 747760; Vincler, M., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14 (10) :

1191-1198; Bunnelle, W. H., Decker, M. W., Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13 (7) : 1003-1021; Decker, M. W., Meyer, M. D., Sullivan, J. P., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001, 10 (10) : 18191830; Vincler, M., McIntosh, J. M., Targeting the a9a10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11 (7) : 891-897) .

Se ha demostrado que los NNR a7 y a432 juegan un papel significativo en la potenciación de la función cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, la memoria y la atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002) . Por ejemplo, los NNR a7 han sido vinculados a afecciones y trastornos relacionados con el trastorno por déficit de atención, TDAH, la EA, el deterioro cognitivo leve, la demencia senil, la demencia asociada con cuerpos de Lewy, la

demencia asociada con síndrome de Down, la demencia por SIDA, la enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia (DCE) , entre otras actividades sistémicas. El subtipo de receptor a432 está implicado en la atención, la cognición, la epilepsia, y el control del dolor (Paterson, D. y Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111) .

Ciertos compuestos, como el alcaloide vegetal nicotina, interaccionan con todos los subtipos conocidos de nAChR, justificando los profundos efectos fisiológicos de este compuesto. Se sabe que la nicotina proporciona, cuando se administra, una mejora del funcionamiento de la atención y cognitivo, una reducción de la ansiedad, una mejora de la activación sensorial, y efectos analgésicos y neuroprotectores. Tales efectos están mediados por el efecto no selectivo de la nicotina en una variedad de subtipos de receptores nicotínicos. No obstante, la nicotina también

produce consecuencias adversas, tales como problemas cardiovasculares y gastrointestinales que interfieren a dosis terapéuticas, y su naturaleza adictiva y su toxicidad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde Y1 es un enlace, -N (Rx) -C (O) -, -O-, -N (Rx) -C (O) -N (RY) -, -O-C (O) -, o -N (RZ) -; A es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o cicloalquenilalquilo donde eL arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, El radical arilo de arilalquilo, el radical heteroarilo de heteroarilalquilo, el radical heterociclo de heterocicloalquilo, el radical

cicloalquilo de cicloalquilalquilo, y el radical cicloalquenilo de cicloalquenilalquilo están cada uno sustituidos o insustituidos independientemente con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilendioxi, etilendioxi, -G1, -NO2, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) N (Rb) (R3a) , -SR1a, -S (O) 2R2a, -S (O) 2N (Rb) (R3a) , -C (O) R1a, -C (O) OR1a, -C (O) N (Rb) (R3a) , -N (Rb) (R3a) , -N (R8) C (O) R1a, -N (Ra) S (O) 2R2a, -N (Ra) C (O) O (R1a) , -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-NO2, - (CR4aR5a) m-OR1a, - (CR4aR5a) m

OC (O) R1a, - (CR4aR5a) m-OC (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-SR1a, - (CR4aR5a) m-S (O) 2R2a, - (CR4aR5a) m-S (O) 2N (Rb) (R3a) , - (CR48R5a) m-C (O) R1a, - (CR4aR5a) m-C (O) OR1a, - (CR4aR5a) m-C (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) mN (Ra) C (O) R1a, - (CR4aR5a) m-N (Ra) S (O) 2R2a, - (CR4aR5a) m-N (Ra) C (O) O (R1a) , - (CR4aR5a) m-N (Ra) C (O) N (Rb) (R3a) , - (CR48R5a) m-G1, cianoalquilo, y haloalquilo; donde R1a y R3a, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, haloalquilo, G1, o - (CR6R7) n-G1;

R2a, en cada aparición, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o - (CR6R7) n-G1; R4a, R5a R6 y R7, en cada aparición, son cada uno independientemente, halógeno, alquilo, o haloalquilo; Ra y Rb, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, o haloalquilo; m y n, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, o 5; G1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, donde cada G1 está sustituido o insustituido

independientemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilendioxi, etilendioxi, -NO2, -OR1b, -OC (O) R16, -OC (O) N (Rb) (R3b) , -SR1b, -S (O) 2R2b, -S (O) 2N (Rb) (R3b) , -C (O) R1b, -C (O) OR1b, -C (O) N (Rb) (R3b) , -N (Rb) (R3b) , -N (Ra) C (O) R1b, -N (Ra) S (O) 2R2b, -N (Ra) C (O) O (R1b) , -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-NO2, - (CR4bR5b) m-OR1b, - (CR4bR5b) m-OC (O) R1b, - (CR4bR5b) mOC (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bRb) m-SR1b, - (CR4bR5b) m-S (O) 2R2b, - (CR4bR5b) m-S (O) 2N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-C (O) R1b,

- (CR4bR5b) m-C (O) OR1b, - (CR4bR5b) m-C (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) R1b, - (CR4bR5b) mN (Ra) S (O) 2R2b, - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) O (R1b) , - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b) , cianoalquilo, y haloalquilo; R1b y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, o haloalquilo; R2b, en cada aparición, es independientemente alquilo o haloalquilo; y R4b y R5b, en cada aparición, son cada uno independientemente, halógeno, alquilo, o haloalquilo; y

RX, RY, y RZ, en cada aparición, son cada uno independientemente, alquilo, o haloalquilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 es -N (Rx) -C (O) - o -O-C (O) -, donde Y1 está anclado a A

de la fórmula (I) a través de un radical -C (O) -, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 40

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 es -N (Rx) -C (O) - y A es arilo o heteroarilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 es -N (Rx) -C (O) - y A es arilalquilo o heteroarilalquilo, o 45 una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 es -O-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

50 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 es -O- y A es arilo o heteroarilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 es -O- y A es arilalquilo o heteroarilalquilo, o una de

sus sales farmacéuticamente aceptables. 55

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

O-2-naftiloxima de 1-azatriciclo[3, 3, 1, 13, 7]decan-4-ona; 24

O- (pentafluorobencil) oxima de 1-azatriciclo[3, 3, 1, 13, 7]decan-4-ona; O- (4-clorofenil) oxima de 1-azatriciclo[3, 3, 1, 13, 7]decan-4-ona; O- (6-cloropiridin-3-il) oxima de 1-azatriciclo[3, 3, 1, 13, 7]decan-4-ona; N'-1-azatriciclo[3, 3, 1, 13, 7]dec-4-iliden-1H-indol-3-carbohidrazida; y O-benciloxima de 1-azatriciclo[3, 3, 1, 13, 7]decan-4-ona; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en el deterioro cognitivo leve, el deterioro de la memoria asociado con la edad (DMAE) , la demencia senil, la demencia por SIDA, la enfermedad de Pick, la demencia asociada con cuerpos de Lewy, la demencia asociada con el síndrome de Down, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, el cese del hábito de fumar, el trastorno esquizoafectivo, los trastornos bipolares y maníacos, la disminución de la función de SNC asociada con lesión cerebral traumática, el dolor agudo, el dolor post-quirúrgico, el dolor crónico, y el dolor inflamatorio mediante la administración a un sujeto que lo necesite de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en el trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , la enfermedad de Alzheimer (EA) , la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, la esquizofrenia, y los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia (DCE) mediante la administración a un sujeto que lo necesite de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más antipsicóticos atípicos, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la esquizofrenia y los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia (DCE) , o una de sus combinaciones mediante la administración a un sujeto que lo necesite de dicho compuesto, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dichos uno o más antipsicóticos atípicos.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, que comprende adicionalmente uno o más antipsicóticos atípicos.