Una composición farmacéutica que comprendeuno o más reguladores de PPAR seleccionados entre el grupo que consiste en pioglitazona,

rosiglitazona y elcompuesto de la fórmula (II):

y

uno o más derivados de amino alcohol seleccionados entre el grupo que consiste en:

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-fenilpentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-(4-metilfenil)pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-(3,4-dimetilfenil)pentanoil]pirrol-10 2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-(3-metil-4-metoxifenil)pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-(3-metoxi-4-metilfenil)pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-(4-cianofenil)pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4-(4-metilfenil)butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4-(3,4-dimetilfenil)butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4-(3-metil-4-metoxifenil)butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4-(3-metoxi-4-metilfenil)butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, o

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4-(4-cianofenil)butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol; y

sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

Derivados de aminas cíclicas en combinación con reguladores del PPAR

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un regulador del PPAR

(peroxisome proliferator-activated receptor, receptor activado por proliferadores de peroxisoma) y un derivado de un aminoalcohol con acción inmunosupresora o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principios activos, que es excelente como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades relacionadas con acciones inmunes tales como el rechazo de transplantes de órganos o de injertos cutáneos, artritis reumatoide, psoriasis, enteritis inflamatoria, esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes.

Antecedentes de la técnica

Convencionalmente, en el tratamiento de la artritis reumatoide y de otras enfermedades autoinmunes, se han usado fármacos antinflamatorios tales como esteroides frente a las respuestas inflamatorias que se producen debido a alteraciones en la respuesta inmunitaria. Sin embargo, existe el problema de que son paliativos y de que pueden tener graves efectos secundarios. Además, se ha informado de que las alteraciones en el sistema inmunitario

también están implicadas en la aparición de diabetes y nefritis (por ejemplo, en referencia al Documento 1 no patente y el Documento 2 no patente) ; sin embargo, hasta la fecha no se ha desarrollado ningún medicamento que pueda mejorar dichas alteraciones.

Los agentes inmunosupresores tales como la ciclosporina A (CsA) y el tacrolimus (TRL) son extremadamente importantes para la prevención del rechazo en trasplantes de órganos y de injertos cutáneos, y también para el

tratamiento de varias enfermedades autoinmunes. Sin embargo, se sabe que los agentes inmunosupresores convencionales muestran toxicidad en riñón e hígado, y por lo tanto se han realizado procedimientos de tratamiento tales como la aplicación de esteroides combinados, con objeto de reducir dichos efectos secundarios. A pesar de ello, todavía no se ha conseguido necesariamente atenuar los efectos secundarios y un efecto inmunosupresor suficiente.

Recientemente se ha informado de la investigación y el desarrollo de los siguientes derivados de aminoalcoholes y similares como nuevos agentes inmunosupresores; sin embargo, todavía no se están usando actualmente en aplicaciones clínicas.

Es decir, son

(1) compuestos de fórmula general (a) (referencia al Documento de Patente 1) :

{en la que Rx es una cadena alquilo lineal o ramificada [dicha cadena de carbono puede tener un doble enlace, un triple enlace, un oxígeno, un azufre, -N (Rx6) - (Rx6 representa un hidrógeno) , un alileno que puede tener un sustituyente, y un heteroalileno que puede tener un sustituyente, y el terminal de dicha cadena alquilo puede incluir un arilo que puede tener un sustituyente, un cicloalquilo que puede tener un sustituyente, y un heteroarilo

que puede tener un sustituyente] que puede tener un sustituyente, o similares, y Rx2, Rx3, Rx4 y Rx5 pueden ser idénticos o diferentes, y cada un representa un hidrógeno, un alquilo, o similares};

(2) compuestos de fórmula general (b) (referencia al Documento de Patente 2) :

[en la que Ry1, Ry2 y Ry3 son átomos de hidrógeno o similares, W es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o similares, Zy es un enlace sencillo o un grupo alquileno, y Xy es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi, Yy es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alcoxi, acilo, aciloxi, amino o acilamino o similares];

(3) compuestos de fórmula general (c) (referencia al Documento de Patente 3) :

[en la que Rz1, Rz2, Rz3 y Rz4 son idénticos o diferentes, y cada uno representa un hidrógeno o un grupo acilo]; y

(4) compuestos de fórmula general (d) (referencia al Documento de Patente 4 y al Documento de Patente 5) :

[en la que Rw1 es un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenoximetilo o similares; Rw2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo o similares; Xw es O, S, SO o SO2 ; y n es un número entero de 1 a 4].

Por otro lado, el presente solicitante describe compuestos de fórmula general (e) (referencia al Documento de Patente 6) :

[en la que Rv1 y Rv2 son un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o similares; Rv3 es un átomo de hidrógeno, un grupo protector hidroxilo y similares; Rv4 es un grupo alquilo inferior; n es un número entero de 1 a 6; Xv es un grupo etileno o similares; Yv es un grupo alquileno C1-C10 o similares; y Rv5 es un grupo arilo, un grupo arilo sustituido y similares; Rv6 y Rv7 son átomos de hidrógeno o similares; aquí, en el caso en el que Rv5 sea un átomo de

hidrógeno, Yv representa un grupo distinto de un enlace sencillo y un grupo alquileno C1-C10 lineal] y compuestos de las siguiente fórmula general (f) (referencia al Documento de Patente 7) :

[en la que RT1 y RT2 son un átomo de hidrógeno, un grupo protector amino o similares; RT3 es un átomo de hidrógeno, un grupo protector hidroxilo o similares; RT4 es un grupo alquilo inferior; n es un número entero de 1 a 6;

XT es un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno que está sin sustituir o está sustituido con un grupo alquilo inferior o similares; YT es un grupo etileno o similares; Z es un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o similares; y RT5 es un grupo arilo, un grupo arilo sustituido o similares; y RT6 y RT7 son átomos de hidrógeno o similares; aquí, en el caso en el que RT5 sea un átomo de hidrógeno, ZT representa un grupo distinto de un enlace sencillo y un grupo alquileno C1-C10 lineal] .

Además, se conoce un informe acerca de un regulador de PPAR es eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunes (referencia al Documento de Patente 8) .

Sin embargo, no se ha conocido una composición farmacéutica que use una combinación de un derivado de amino a alcohol que se ha mencionado anteriormente y un regulador de PPAR.

[Documento no relacionado con patentes 1] Kidney International, vol. 51, 94 (1997)

[Documento no relacionado con patentes 2] Journal of Immunology, vol. 157, 4691 (1996) [Documento de Patente 1] opúsculo de la Publicación Internacional WO 94/08943 [Documento de Patente 2] opúsculo de la Publicación Internacional WO 96/06068

[Documento de Patente 3] opúsculo de la Publicación Internacional WO 98/45249

[Documento de Patente 4] opúsculo de la Publicación Internacional WO 03/029184

[Documento de Patente 5] opúsculo de la Publicación Internacional WO 03/029205

[Documento de Patente 6] opúsculo de la Publicación Internacional WO 02/06228

[Documento de Patente 7] opúsculo de la Publicación Internacional WO

[Documento de Patente 8] opúsculo de la Publicación Internacional WO 97/45141.

Desvelación de la invención

Problemas que debe resolver la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que sea excelente como medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades relacionadas con acciones inmunitarias tales como el rechazo en trasplantes de órganos o de injertos cutáneos, artritis reumatoide, psoriasis, enteritis inflamatoria, esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes

Medios para resolver los problemas

Como resultado de una exhaustiva investigación con respecto a composiciones farmacéuticas con acción inmunosupresora, los presentes inventores averiguaron que la composición farmacéutica según la presente invención posee una baja toxicidad y una excelente acción inmunosupresora, ejerce unos efectos farmacológicos mejorados tanto por parte del regulador del PPAR como del derivado de aminoalcohol que están incluidos en la composición farmacéutica, menores efectos secundarios, y es útil para enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis autoimmune, anemia... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende uno o más reguladores de PPAR seleccionados entre el grupo que consiste en pioglitazona, rosiglitazona y el compuesto de la fórmula (II) :

y uno o más derivados de amino alcohol seleccionados entre el grupo que consiste en:

2. amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5-fenilpentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (4-metilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3, 4-dimetilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3-metil-4-metoxifenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3-metoxi-4-metilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (4-cianofenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (4-metilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol,

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3, 4-dimetilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3-metil-4-metoxifenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3-metoxi-4-metilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, o 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (4-cianofenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol; y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el regulador de PPAR es el compuesto de la fórmula (II) .

3. Un kit que comprende el o los reguladores de PPAR y el derivado o derivados de amino alcohol como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2.

4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o un kit según la reivindicación 3, 25 para su uso en la supresión del rechazo en trasplantes de órganos o en injertos cutáneos.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o un kit según la reivindicación 3, para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmune.

6. Una composición farmacéutica o un kit según la reivindicación 5, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, enteritis inflamatoria o esclerosis múltiple.

7. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o de un kit según la reivindicación 3, para la elaboración de un medicamento para la supresión del rechazo en trasplantes de órganos o en injertos cutáneos.

8. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o de un kit según la

reivindicación 3, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad 35 autoinmune.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, psoriasis, enteritis inflamatoria o esclerosis múltiple.