DERIVADOS DE AMIDA DE ÁCIDOS GRASOS CON ANFETAMINAS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES ALIMENTICIOS.

Derivados de amida de acidos grasos con anfetaminas para el tratamiento de desordenes alimenticios.

La presente invención se refiere a nuevos derivados amidas de ácidos grasos conjugados con anfetaminas, que se comportan como ligandos duales de los receptores cannabionides tipo 1 (CB1) y del subtipo alfa de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa), y como potentes agentes inhibidores de la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL), así como a su procedimiento de preparación, y su utilización como herramienta farmacológica y como fármacos para modular las acciones reguladas por los citados receptores, como la inducción de la saciedad y control de ingesta, la disminución de la grasa corporal y la regulación del metabolismo lipídico.

Derivados de amida de ácidos grasos con anfetaminas para el tratamiento de desordenes alimenticios.

La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de amida de ácidos grasos con anfetaminas y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, que muestran una afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y del subtipo alfa de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa) , y como potentes agentes antioxidantes en la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) . Los compuestos pueden modular las acciones reguladas por los citados receptores, como la inducción de la saciedad y control de ingesta, la disminución de la grasa corporal y la regulación del metabolismo lipídico.

Estado de la técnica anterior El sistema endocannabinoide está compuesto por los receptores cannabinoides, ligandos endógenos (endocannabinoides) y los sistemas enzimáticos necesarios para su biosíntesis y degradación (Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006 46:101) . Hasta el momento han sido identificados dos tipos de receptores cannabinoides: CB1 y CB2. Los dos receptores cannabinoides se encuentran acoplados a la proteína G a través de la cual modulan la actividad de las adenilato ciclasas (AC) y proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) , y eventos intracelulares que llevan a la regulación en la expresión de diversos genes. La activación de los receptores CB1 también regula los canales de Ca+2 voltaje dependientes y los canales de potasio. Los receptores CB1 se encuentran distribuidos en el sistema nervioso central y en otros órganos como tejido adiposo, páncreas endocrino, músculo, pulmones, hígado y riñones, mientras que los receptores CB2 se expresan principalmente en el sistema inmunológico y células hematopoyéticas (Nature Reviews Drug Discover y 2004 3:771) .

El sistema endocannabinoide parece estar relacionado con un gran número de condiciones fisiológicas y patológicas a nivel neurológico, psiquiátrico, cardiovascular, desarrollo del cáncer, trastornos reproductivos y alimentarios.

Un mejor conocimiento de las vías de biosíntesis de los endocannabinoides y los mecanismos de regulación a nivel celular de dichas vías se consideran las principales prioridades en la investigación de los cannabinoides (Nature Reviews Drug Discover y 2004 3:771) .

El receptor CB1 fue, dentro del sistema endocannaninoide, la diana terapéutica que inicialmente recibió mayor atención en las investigaciones para el tratamiento de la obesidad. Es bien conocido que sustancias agonistas cannabinoides aumentan el apetito y por tanto se postuló que bloqueando este receptor se podría disminuir la ingesta de comida llevando a una perdida de peso. El Rimonabant, también conocido como SR141716 o Acomplia®, fue el primer antagonista CB1 en ser descrito y uno de los primeros en ser estudiado clínicamente para el tratamiento de obesidad (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2006 46:101, Nat Rev Drug Disc. 2004 3:771) . Los ensayos clínicos llamados RIO (Rimonabant In Obesity) (Lancet 2005 365:1389; JAMA 2006 295:761; Lancet 2006) 368:1160) mostraron la eficacia de Rimonabant como agente anti-obesidad. Desafortunadamente algunos datos de los estudios clínicos han asociado el uso crónico del Rimonabant con un aumento de la depresión, ansiedad y un aumento de tendencias suicidas (Lancet 2007 370:1706; Lancet 2008 371:556; Lancet 2008 371:555) . Por lo que, en octubre de 2008, la Agencia Europea del Medicamento decide la suspensión temporal del mismo.

Por otro lado, los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) son una superfamilia perteneciente a los receptores nucleares hormonales (NHR) , que son factores de transcripción activados por ligando que juegan un papel fundamental en la regulación del metabolismo de lípidos y de glúcidos. Tres subtipos de receptores PPAR han sido descritos: PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta (Pharmacol. Res. 2005 51:85)

La activación del subtipo PPAR-alfa por sus ligandos naturales está relacionada con el control de las concentraciones de lípidos circulantes. Se han descrito ácidos grasos de cadena media, larga y eicosanoides (PNAS 1997 94:4312) que producen una reducción sustancial de los triglicéridos del plasma, una reducción moderada del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un efecto de saciedad. Por ello, el subtipo alfa de esta familia de receptores se presenta como una diana terapéutica muy interesante para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con alteraciones metabólicas como las dislipemias, enfermedad cardiovascular, diabetes y obesidad (Nature Medicine 2004 10:355) .

Las dislipemias son alteraciones del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de lípidos (ej. colesterol y triglicéridos) y lipoproteínas en la sangre: lipoproteínas de baja densidad (LDL) , de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermediaria (IDL) . Normalmente, la molécula de colesterol es transportada ligada a las lipoproteínas LDL. Un incremento en las concentraciones LDL-colesterol está directamente relacionada con el riesgo de enfermedad coronaria. Un porcentaje más pequeño de las moléculas de colesterol es transportado a través de las lipoproteínas de alta densidad, las HDL, cuya función principal es extraer el colesterol depositado en las paredes arteriales y transportarlo hasta el hígado para su eliminación vía intestinal. Se ha descrito que un nivel elevado de HDL-colesterol está asociado con la disminución del riesgo de enfermedad coronaria. Por tanto, en el tratamiento de las dislipemias es igualmente importante reducir las concentraciones de LDLcolesterol como aumentar las de HDL-colesterol (Am. J. Med. 1977 62:707; N. England J. Med. 1991 325:373; Ann. Internal. Med. 1979 90:85) En la actualidad se están utilizando clínicamente los derivados del fibrato para el control de las dislipemias (Am J Med. 2009 122: 962) , dando lugar a distintos métodos con derivados como el clofibrato y el fenofibrato (WO2007047880 2007; WO2007047724 2007) , que se unen al receptor PPAR-alfa y regulan distintos factores de trascripción implicados en algunos de los procesos anteriormente descriptos (Curr. Atheroscler Rep 2000 2: 327) . Además del tratamiento de las dislipemias, se están describiendo agentes agonistas duales de PPAR-alfa/gamma con potencial uso para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (J Med Chem 2004 47:4118) .

La enfermedad coronaria es la principal causa de mortalidad en los países industrializados. La oxidación de los lípidos presentes en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es un marcador del desarrollo de arteriosclerosis y enfermedad coronaria (Cell 2001 104:503) . Se postula que la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) está implicada en la patogénesis de la arterioesclerosis y la hipertensión (Physiol. Rev. 2002 82:47) , la oxidación del LDL por las ROS es uno de los primeros eventos en el desarrollo de la enfermedad. La arterioesclerosis puede ser considerada como una forma de inflamación crónica resultado de la interacción entre lipoproteínas modificadas, macrófagos, células T y elementos celulares naturales de la pared arterial. El proceso inflamatorio puede conducir al desarrollo de lesiones complejas o placas. La ruptura de las placas y la trombosis resulta en el infarto de miocardio (Cell 2001 104:503) .

Se ha descrito que algunos de los endocannabinoides conocidos presentan además de afinidad por el receptor CB1 también por el receptor PPAR-alfa como por ejemplo el noladin éter y virodhamida (Br. J Pharmacol 2007 152:576; Biochem Soc Trans 2006 34:1095) . Algunos cannabinoides sintéticos también han demostrado afinidad por el receptor PPAR-alfa como el WIN55212-2. (Biochem Soc Trans 2006 34:1095) .

Los endocannabinoides tienen menor afinidad por el receptor PPAR-alfa que los ligandos sintéticos actualmente disponibles como las tiazolidindionas (Anal. Biochem. 2005 344:8) . Es importante saber que la Food and Drug Administration de Estados Unidos dictó que, antes de empezar estudios clínicos con agonistas PPAR, debería ser hecho un estudio de 2 años en roedores (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulator y Information/Guidances/ucm071624.pdf) .

Ligandos duales que presentaran actividad inhibidora del receptor CB1 y que, al mismo tiempo tengan una afinidad moderada por el receptor PPAR-alfa, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades como la obesidad, pues la acción simultánea en los dos receptores puede llevar a una acción sinérgica para la modulación negativa del apetito (Neuropharmacology.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) :

donde X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H, halógeno y metilo; n es un número entero desde1a4; R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y alquilo C1-C6 o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos átomos de oxígeno, formando un nuevo ciclo; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C4; R4 se selecciona entre H, halógeno y alquilo C1-C4; R5 es un compuesto de fórmula general (II) :

donde R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C4; R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30; y sus sales, preferiblemente cualquier sal farmacéuticamente aceptable, solvatos y prodrogas del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y metilo.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a2, donde n es1ó3.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y metilo o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos átomos de oxígeno, formando un nuevo ciclo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a4 donde R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C3.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a5, donde R4 se selecciona entreHyCH3.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a6, donde R5 es un compuesto de fórmula (II) :

donde R6 se selecciona entreHyCH3 yR7 es un grupo alquenilo C15-C25.

8. Compuesto según la reivindicación 7, donde R7 tiene un número de insaturaciones entre1y6.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a9 para su uso como medicamento.

11. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 10, o sus sales, solvatos o prodrogas del mismo, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, que comprende además otro principio activo.

13. Uso del compuesto de fórmula (I) según reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad o trastorno de la alimentación.

14. Uso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor cannabinoide CB1 y/o mediada por los receptores PPAR-alfa y/o para la inhibición de la oxidación de LDL

15. Uso del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 donde la enfermedad o trastorno de la alimentación se selecciona de la lista que comprende: obesidad, anorexia, disfunción lipídica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico.

16. Uso del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13 para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta.

17. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a. conjugación entre un compuesto de fórmula general (III) y cloroformiato de bencilo para dar lugar a un nuevo compuesto de fórmula general (IV) , que comprende la siguiente reacción:

donde R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30 yR8 se selecciona entre NH3, NH2-CH3, NH2-CH2-CH3, NH- (CH3) 2, N- (CH3) 3 NH- (CH2-CH3) 2 y N- (CH2-CH3) 3;

b. reacción del compuesto de fórmula general (IV) con un compuesto de fórmula general (V) para dar lugar al compuesto de fórmula general I) usando como disolvente dimetilformamida:

donde X e Y pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H, halógeno y metilo; n es un numero entero desde 1 a 4; R1 yR2 pueden ser iguales o diferentes de forma independiente y se seleccionan entre H y alquilo C1-C6

o pueden estar unidos por un enlace simple entre los dos átomos de oxígeno, formando un nuevo ciclo; R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y alquenilo C1-C4; R4 se selecciona entre H, halógeno y alquilo C1-C4; R6 se selecciona entreHyalquilo C1-C4; R7 se selecciona entre alquilo C8-C30 y alquenilo C8-C30; R8 se selecciona entre NH3, NH2-CH3, NH2-CH2-CH3, NH- (CH3) 2, N- (CH3) 3 NH- (CH2-CH3) 2 yN

(CH2-CH3) 3;

c. evaporación de la dimetilformamida y extracción con acetato de etilo y agua;

d. tratamiento de la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y evaporación del disolvente:

e. purificación del compuesto de fórmula (I) por cromatografía.