Un compuesto de fórmula (I-A): incluyendo sus sales, en el que R 1 es H o F;

R 3 es -(Y)z-R 8 ; z es 0 ó 1; Y es -CH=CH-; cada uno de R 6 y R 7 se seleccionan entre H o alquilo; donde z es 0, luego R 8 es heterociclilo, heterociclilo sustituido con uno o más alquilo, - O(CH2)tCN, -CO2H, -(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH o - O(CH2)tC(O)NH2; donde z es 1, luego R 8 es -CO2H o -CONH2; cada t es independientemente de 1 a 8; y X es -(CH2)n-, donde n es 0, 1 ó 2 o O

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos con una variedad de usos terapéuticos, más particularmente nuevos compuestos de cicloalquilideno sustituidos que son particularmente útiles para la modulación selectiva del receptor de estrógenos. 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los estrógenos son reguladores endocrinos bien conocidos en los procesos celulares implicados en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor. También se ha demostrado que los estrógenos tienen efectos importantes en muchos 10 tejidos no reproductores tales como el hueso, el hígado, el sistema cardiovascular y el sistema nervioso central. La hipótesis más ampliamente aceptada de cómo ejercen sus efectos los estrógenos es mediante la unión a un receptor intracelular de hormonas esteroideas. Después de la transferencia del receptor y del ligando unido al núcleo de la célula, el complejo se une a sitios de reconocimiento en el ADN, lo que 15 permite la modulación de ciertos genes. Además, actualmente se está demostrando que los estrógenos pueden llevar a cabo sus efectos a través de una cascada de señalización iniciada en la membrana, aunque gran parte de este trabajo todavía es experimental. Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664, incorporado aquí como referencia con respecto a tal enseñanza. 20

Ciertas sustancias han mostrado la capacidad de exhibir su actividad biológica de una manera "selectiva de tejido". En otras palabras, la selectividad de tejido permite la funcionalidad como agonistas de estrógenos en ciertos tejidos, mientras actúan como antagonistas de estrógenos en otros tejidos. La expresión "moduladores selectivos de receptores de estrógenos" (SERMs) se ha asignado a estas moléculas. 25 Los ejemplos de SERMs incluyen tamoxifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, clomifeno, y nafoxidina. No se entiende completamente la base molecular de esta actividad selectiva de tejido. Sin limitarse a ninguna teoría particular, se cree que desempeña un papel la capacidad del ligando para colocar el receptor de estrógenos en diferentes estados conformacionales y para permitir capacidades diferenciales de incorporación 30 de proteínas coactivadoras y correpresoras, así como otras proteínas importantes implicadas en la regulación transcripcional. Véase, McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal descripción.

Históricamente, se creyó que los estrógenos manifestaban su actividad biológica a través de un único receptor de estrógenos, actualmente denominado receptor de estrógenos alfa (ERα). Más recientemente, sin embargo, se descubrió un segundo subtipo de receptor de estrógenos, denominado receptor de estrógenos beta (ERβ). Véase, Kuiper et al., WO 97/09348 y Kuiper et al., Cloning of a Novel Estrogen 5 Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930, incorporados en este documento como referencia con respecto a tal subtipo. ERβ se expresa en humanos. Véase, Mosselman et al., ERβ: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor, FEBS Lett., 1996, pp. 49-53, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal expresión. El 10 descubrimiento de este segundo subtipo de receptor de estrógenos incrementó significativamente la complejidad biológica de la señalización de estrógenos, y puede ser responsable de algunas de las acciones selectivas de tejido de los SERMs disponibles actualmente.

Como se indicó anteriormente, los estrógenos tienen efectos importantes en 15 muchos tejidos no reproductores. Así, se cree que la modulación de estrógenos es útil en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades y trastornos asociados a tales tejidos, que incluyen el hueso, el hígado, y el sistema nervioso central. Por ejemplo, la osteoporosis se caracteriza por la pérdida neta de masa ósea por unidad de volumen. Tal pérdida ósea da como resultado el fracaso del esqueleto para proporcionar un 20 soporte estructural adecuado para el cuerpo, por lo que se crea un riesgo incrementado de fractura. Uno de los tipos más habituales de osteoporosis es la osteoporosis posmenopáusica, que está asociada a una pérdida ósea acelerada posterior al cese de la menstruación y a los niveles decrecientes del estrógeno endógeno en mujeres. Existe una relación inversa entre las medidas densitométricas 25 de la masa ósea y el riesgo de fractura, para mujeres peri- y posmenopáusicas, en el proceso de pérdida ósea rápida debido a los niveles decrecientes de estrógenos. Véase, Slemenda, et al., Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Absorptiometry, Ann. Intern. Med:, 1990, pp. 96-101 and Marshall, et al., Meta-Analysis of How Well Measures of Bone 30 Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures, Br Med. J., 1996, pp. 1254-1259, cada uno de los cuales incorporados en este documento como referencia con respecto a su relación. Las mujeres ancianas tienen actualmente un riesgo de fracturas durante su vida de alrededor del 75%. Además, existe un riesgo de aproximadamente el 40% de fractura de cadera para mujeres de raza blanca de más 35 de 50 años en los Estados Unidos. La carga económica de las fracturas osteoporóticas es considerable debido a la necesidad de hospitalización. Además, aunque la osteoporosis no se considera en general potencialmente mortal, la mortalidad en los 4 meses tras la fractura de cadera es actualmente de aproximadamente un 20 a un 30%. Las terapias actuales para la osteoporosis posmenopáusica incluyen la terapia de 5 sustitución hormonal o el tratamiento con otros agentes antirresortivos tales como bisfosfonatos o calcitonina. De forma similar, se ha demostrado que los SERMS son eficaces en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (véase, Lindsay, R.: Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis. En: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (ed)I, Raven Press, Nueva York, 10 EE.UU. (1988):333-358; Barzel US: Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review. Am J. Med (1988) 85:847-850; y Ettinger, B., Black, D.M., et al., Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene, JAMA, 1999, 282, 637-645, cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia con respecto a tal enseñanza). 15

Como otro ejemplo, se han documentado bien los efectos de los estrógenos sobre el tejido mamario, en particular en el cáncer de mama. Por ejemplo, un SERM identificado previamente, tamoxifeno, disminuye el riesgo de cáncer de mama recurrente, cáncer de mama contralateral, y la mortalidad, e incrementa la tasa de supervivencia sin enfermedad de pacientes con cáncer de mama en múltiples estadios 20 de la enfermedad. Véase, Cosman, F., Lindsay, R. Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999, págs. 418-434, incorporado en este documento como referencia con respecto a tal enseñanza. El perfil de tamoxifeno, sin embargo, no es el ideal debido a propiedades de interacción potencial en los tejidos reproductores, tales como los tejidos uterinos. Es posible una terapia mejorada 25 para el tratamiento de tales cánceres, concretamente un SERM sin propiedades agonistas en ningún tejido reproductor.

La enfermedad cardiovascular es la causa principal de muerte en las mujeres posmenopáusicas. Hasta hace poco tiempo, el predominio de los datos indicaba que la terapia de sustitución de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas reducía el 30 riesgo de enfermedad cardiovascular, aunque algunos estudios informaron de la ausencia de efectos beneficiosos sobre la mortalidad global. Véase, Barrett-Connor, E. et al., The Potential of SERMs for Reducing the Risk de Coronary Heart Disease, Trends Endocrinol. Metab., 1999, págs. 320-325, incorporado en este documento como referencia. El/los mecanismo(s) mediante el/los cual(es) se creía que los 35 estrógenos ejercían sus efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular no está(n) completamente claro(s). Se creía que desempeñaban un papel los efectos potenciales de los estrógenos sobre el colesterol y las lipoproteínas séricas, las propiedades antioxidantes, la proliferación del músculo liso vascular, y la inhibición de la acumulación de colesterol arterial. Id. Véase también, Cosman, F., Lindsay, R. 5 Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum, Endocrine Rev., 1999,...

1. Un compuesto de fórmula (I-A):

incluyendo sus sales, en el que 5

R1 es H o F;

R3 es -(Y)z-R8;

z es 0 ó 1;

Y es -CH=CH-;

cada uno de R6 y R7 se seleccionan entre H o alquilo; 10

donde z es 0, luego R8 es heterociclilo, heterociclilo sustituido con uno o más alquilo, -O(CH2)tCN, -CO2H, -(CH2)tCO2H, -O(CH2)tCO2H, -O(CH2)tOH, -O(CH2)tO(CH2)tOH o -O(CH2)tC(O)NH2;

donde z es 1, luego R8 es -CO2H o -CONH2;

cada t es independientemente de 1 a 8; y 15

X es -(CH2)n-, donde n es 0, 1 ó 2 o O.

2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

ácido (2E)-3-{4-[Cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enoico; 20

(2E)-3-{4-[Cicloheptiliden(fenil)metil]fenil}prop-2-enamida;

2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol;

2-{[2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;

Ácido ({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético;

Ácido 4-({4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico; 25

({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetonitrilo;

2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etanol;

Ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico;

Ácido 4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoico;

3,5-Dimetil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}isoxazol;

1-Metil-4-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1H-pirazol;

4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-3,5-dimetilisoxazol; 5

3-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furan;

2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;

2-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}furan;

4-{4-[(4-Fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-1-metil-1H-pirazol;

4-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)-1-butanol; 10

2-({4-[Fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acetamida;

Ácido 4-({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)butanoico;

Ácido ({4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}oxi)acético;

Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico;

Ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-15 ilideno)metil]fenil}-2-propenoico;

Ácido (2E)-3-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}-2-propenoico;

Ácido 4-{4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}butanoico;

Ácido 4-{4-[(4-fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-20 ilideno)metil]fenil}butanoico;

2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol;

2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etanol;

2-{[2-({4-[Fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-25 ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;

2-{[2-({4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]fenil}oxi)etil]oxi}etanol;

Ácido 4-[(4-Fluorofenil)(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]benzoico;

Ácido 4-[fenil(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-4H-piran-4-ilideno)metil]benzoico; y 30

Ácido 4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]benzoico,

incluyendo sus sales.

3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido (2E)-3-{4-[fenil(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico de fórmula 35

,

incluyendo sus sales.

4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 que es el ácido (2E)-3-{4-[(4-fluorofenil)(3,3,5,5-tetrametilciclohexiliden)metil]fenil}-2-propenoico de 5 fórmula

,

incluyendo sus sales.

10

5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15

7. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 para uso como una sustancia terapéutica activa.

8. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el 20 tratamiento o la profilaxis de afecciones o trastornos afectados por la modulación selectiva del receptor de estrógenos.

9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 8 en el que el tratamiento o la profilaxis se refiere a osteoporosis, desmineralización ósea, masa, 25 densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el 5 debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, 10 enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, 15 vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas 20 depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, 25 hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, 30 neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, 35

10. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 9 en el que el 5 tratamiento o la profilaxis se refiere a trastornos menopáusicos o postmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u osteoporosis.

10

11. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de afecciones o trastornos asociados con la modulación selectiva del receptor de estrógenos.

12. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5 en la 15 fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de osteoporosis, desmineralización ósea, masa, densidad o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de la reparación y cicatrización de fracturas óseas, aceleración de la cicatrización en la sustitución de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de la reparación o del crecimiento dental, enfermedad de 20 Paget, osteocondrodisplasias, atrofia muscular, el mantenimiento y el aumento de la fuerza y la función muscular, la fragilidad o el debilitamiento funcional asociado a la edad ("ARFD"), sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de la cicatrización de heridas, mantenimiento de la función sensitiva, enfermedad hepática crónica, SIDA, ingravidez, recuperación de 25 quemaduras y traumatismos, trombocitopenia, síndrome de intestino corto, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos alimentarios que incluyen anorexia asociada a caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial 30 elevada, cáncer de mama, células de tumores malignos que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, cerebro, piel, ovario, vejiga, linfático, de hígado, riñón, uterino, de páncreas, endometrio, pulmón, colon y próstata, hiperplasia prostática, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasia de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, 35 diabetes, síndrome X, dislipidemia, incontinencia urinaria, arterioesclerosis, aumento de la libido, disfunción sexual, depresión, síntomas depresivos, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar la preeclampsia, síndrome premenstrual, anticoncepción, fibromioma uterino, y/o 5 proliferación de células musculares lisas aórticas, sequedad vaginal, prurito, dispareunia, disuria, micción frecuente, infecciones del tracto urinario, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad vascular periférica, reestenosis, vasoespasmo, lesión de la pared vascular debida a respuestas inmunitarias, enfermedad de Alzheimer, osteopatía, envejecimiento, inflamación, artritis reumatoide, 10 enfermedad respiratoria, enfisema, lesión por reperfusión, hepatitis vírica, tuberculosis, psoriasis, esclerosis lateral amiotrófica, ictus, traumatismo del SNC, demencia, neurodegeneración, mastalgia y dismenorrea, trastornos menopáusicos o posmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, para aumentar la libido, para el tratamiento del 15 trastorno sexual hipoactivo, trastorno de excitación sexual, para incrementar la frecuencia y la intensidad de los orgasmos, vaginismo, osteopenia, endometriosis, HPB (hipertrofia prostática benigna), dismenorrea, enfermedades autoinmunitarias, tiroiditis de Hashimoto, LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis o lesión por reperfusión del miocardio isquémico. 20

13. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la afección o el trastorno es trastornos menopáusicos o postmenopáusicos, síntomas vasomotores, atrofia urogenital o vulvovaginal, vaginitis atrófica, disfunción sexual femenina, cáncer de mama, síntomas depresivos, diabetes, desmineralización ósea u 25 osteoporosis.