Derivados de 5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina.

Un Compuesto de fórmula (I), en la que Fórmula (I)

En la que X representa CH2 o O;

R1 representa un grupo fenilo, en el cual el grupo es independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo;

R2 representa alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), alquenilo (C2-4), halógeno, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, C (O) NR5R6 o ciclopropilo;

R3 representa alquilo (C1-4), alcoxi-metilo (C1-4) o halógeno;

R4 representa alquilo (C1-4);

R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); y

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de 5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina de fórmula (I) y su uso como productos farmacéuticos. La invención también concierne aspectos relacionados que incluyen procedimientos para 5 la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) , y especialmente a su uso como antagonistas del receptor orexina.

Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son nuevos neuropéptidos encontrados en 1998 por dos grupos de investigadores, la orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido con 28 aminoácidos (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) . Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a los 10 receptores acoplados a la proteína G (receptores OX1 y OX2) . El receptor orexina 1 (OX1) es selectivo para OX-A, y el receptor orexina-2 (OX2) es capaz de unirse a OX-A así como también a OX-B. Se sabe que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas, lo que sugiere un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central, que regulan el comportamiento de alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) . Por otra parte, también se observó que las orexinas regulan los estados del sueño y desvelo, que abre procedimientos terapéuticos potencialmente nuevos a narcolepsia, así como insomnio y otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451) .

Los receptores de orexina se encuentran en el cerebro del mamífero y pueden tener numerosas implicaciones en patologías, como se conoce de la bibliografía.

Hasta ahora, se conocen algunos compuestos de bajo peso molecular que tienen un potencial para antagonizar ya sea específicamente OX1 u OX2, o ambos receptores al mismo tiempo. En el documento WO01/85693, Banyu Pharmaceuticals, reivindica derivados de N-aciltetrahidroisoquinolina. Se divulgan otros antagonistas del receptor orexina, tal como nuevos derivados de benzazepina en el documento WO02/051838. Se conocen derivados de pirazoltetrahidropiridina como antagonistas del receptor orexina a partir del documento WO07/122591.

Además, se ha reportado el uso de química solución-fase para conducir la optimización de derivados de 1, 2, 3, 425 tetrahidroisoquinolina como antagonistas potenciales del receptor de orexina potencial (Chimia, 2003, 57, 270-275) .

La presente invención proporciona nuevos derivados de 5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituidos, los cuales son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina OX1 y/o OX2 humano. Estos compuestos son en particular, de uso potencial en el tratamiento de por ejemplo, trastornos alimenticios, trastornos por bebida, trastornos del sueño, o disfunciones cognitivas en trastornos psiquiátricos y neurológicos.

Varias realizaciones de la invención son presentadas aquí posteriormente:

1) Un primer aspecto de la invención se refiere a derivados de 5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina de fórmula (I) , Fórmula (I)

En la que X representa CH2 o O; R1 representa un grupo fenilo, en el cual el grupo es independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo; 40 R2 representa alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, C (O) NR5R6 o ciclopropilo; R3 representa alquilo (C1-4) , alcoxi-metilo (C1-4) o halógeno;

R4 representa alquilo (C1-4) ;

R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) ;

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) ;

En otra realización de la invención, compuestos de fórmula (I) y (II; véase abajo) , también abarcan enantiómeros puros, mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos, sales farmacéuticamente aceptables y complejos de solvatación de los mismos. En realizaciones preferidas de la invención, los compuestos de fórmula (I) y (II) también abarcan sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Como se menciona anteriormente, la presente invención también abarca complejos de solvatación de compuestos de fórmula (I) y (II) . La solvatación puede ser efectuada en el curso del procedimiento de manufacturación o puede tener lugar separadamente, por ejemplo, como una consecuencia de propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) y (II) .

En la presente descripción, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Para el sustituyente R1, el término "halógeno" significa flúor, cloro, o bromo, y preferiblemente flúor o cloro. Más preferido, el término "halógeno" significa flúor.

Para el sustituyente R2, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, y preferiblemente cloro.

Para el sustituyente R3, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, y preferiblemente cloro.

El término "alquilo (C1-4) ", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena ramificada o cadena lineal con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo; el término "alquilo (C1-2) " significa un grupo metilo o etilo. Preferidos son metilo y etilo.

Para el sustituyente R1, el término "alquilo (C1-4) " significa preferiblemente metilo o etilo. Más preferido, el término "alquilo (C1-4) " significa metilo.

Para el sustituyente R2, el término "alquilo (C1-4) " significa preferiblemente metilo o etilo.

Para el sustituyente R3, el término "alquilo (C1-4) " significa preferiblemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Más preferido, el término "alquilo (C1-4) " significa metilo o etilo. Más preferido, el término "alquilo (C1-4) " significa etilo.

Para el sustituyente R4, el término "alquilo (C1-4) " significa preferiblemente metilo.

Para el sustituyente R5, el término "alquilo (C1-4) " significa preferiblemente metilo.

Para el sustituyente R6, el término "alquilo (C1-4) " significa preferiblemente metilo.

El término "alquenilo (C2-4) ", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada, con 2 a 4 átomos de carbono, preferiblemente vinilo y alilo.

El término "alcoxi (C1-4) ", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo (C1-4) -O-, en la cual el término "alquilo (C1-4) ", tiene el significado previamente dado, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, secbutoxi o terc-butoxi. Preferidos son metoxi y etoxi.

Para el sustituyente R1, el término "alcoxi (C1-4) " significa preferiblemente metoxi.

Para el sustituyente R2, el término "alcoxi (C1-4) " significa preferiblemente metoxi.

El término " metilo-alcoxi (C1-4) ", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alcoxi (C14) -CH2-, en el cual el término "alcoxi (C1-4) ", tiene el significado dado previamente. Un ejemplo es metoximetilo.

Para el sustituyente R1, el término grupo fenilo es preferiblemente independientemente mono, di o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo. Ejemplos son trifluorometil-fenilo (por ejemplo, 4-trifluorometil-fenilo, 3trifluorometil-fenilo) , trifluorometoxi-fenilo (por ejemplo, 4-trifluorometoxi-fenilo) , cloro-fenilo (por ejemplo, 2-cloro-fenilo, 3cloro-fenilo y 4-cloro-fenilo) , metil-fenilo (por ejemplo, 2-metil-fenilo, 3-metil-fenilo, 4-metil-fenilo) , ciano-fenilo (por ejemplo, 4-ciano-fenilo) , dimetil-fenilo (por ejemplo, 2, 3-dimetil-fenilo, 2, 4-dimetil-fenilo, 3, 4-dimetil-fenilo) , dimetoxi-fenilo (por ejemplo, 2, 5-dimetoxi-fenilo, 2, 4-dimetoxi-fenilo) , fluoro-metoxi-fenilo (por ejemplo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo) , fluorotrifluorometil-fenilo (por ejemplo, 3-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo) , dicloro-fenilo (por ejemplo, 2, 4-dicloro-fenilo)... [Seguir leyendo]

1. Un Compuesto de fórmula (I) , en la que Fórmula (I)

En la que X representa CH2 o O; R1 representa un grupo fenilo, en el cual el grupo es independientemente mono-, di-, o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, ciano, trifluorometoxi y trifluorometilo;

R2 representa alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, C (O) NR5R6 o ciclopropilo; R3 representa alquilo (C1-4) , alcoxi-metilo (C1-4) o halógeno; R4 representa alquilo (C1-4) ; R5 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) ; y R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula (II) , en la que en caso de que X representa CH2, la configuración absoluta es [ (R) -2'; (S) -8]; o en caso de que X representa O, la configuración absoluta es