DERIVADOS DE 1-BIFENILIMIDAZOL, SU PREPARACION Y SU USO TERAPEUTICO.
COMPUESTOS DE LA FORMULA *FIG*: EN QUE: R1 ES ALKILO O ALQUENILO;
R2 Y R3 SON HIDROGENO, ALKILO, ALQUENILO, CICLOALKILO, ARALKILO, ARILO O ARILO UNIDO A UN CICLOALKILO; R4 ES HIDROGENO, ALKILO, ALKANOILO, ALQUENOILO, ARILCARBONILO, ALCOXICARBONILO, TETRAHIDROPIRANILO, TETRAHIDROTIOPIRANILO, TETRAHIDROTIENILO, TETRAHIDROFURILO, UN GRUPO DE LA FORMULA -SIRARBRC, EN QUE RA, RB Y RC SON ALKILO O ARILO, ALCOXIMETILO, (ALCOXIALCOXI)METILO, HALOALCOXIMETILO, ARALKILO, ARILO O ALKANOILOXIMETOXICARBONILO; R5 ES CARBOXI O UN GRUPO DE LA FORMULA -CONR8R9, EN QUE R8 Y R9 SON ATOMOS DE HIDROGENO O ALKILO, O R8 Y R9 JUNTOS FORMAN UN ALQUILENO; R6 ES HIDROGENO, ALKILO, ALCOXI O HALOGENO; R7 ES CARBOXI O TETRAZOL-5-ILO; Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y LOS ESTERES DE LOS MISMOS QUE TIENEN UNA ACTIVIDAD HIPOTENSA Y PUEDEN SER UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LA HIPERTENSION. SE PUEDEN PREPARAR, ENTRE OTROS METODOS, HACIENDO REACCIONAR EL COMPUESTO DE BIFENILMETILO CON UN COMPUESTO DEIMIDAZOL.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E92301449.
Solicitante: SANKYO COMPANY, LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 5-1 NIHONBASHI HONCHO 3-CHOME CHUO-KU, TOKYO.
Inventor/es: SADA, TOSHIO, YANAGISAWA, HIROAKI, FUJIMOTO, KOICHI, SHIMOJI, YASUO, KANAZAKI, TAKURO, KOIKE, HIROYUKI, ANEMIYA, YOSHIYA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/41 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61K31/4174 A61K 31/00 […] › Arilalquilimidazoles, p. ej. oximetazolina, nafazolina, miconazol.
- A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/695 A61K 31/00 […] › Compuestos del silicio.
- A61P43/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
- A61P9/12 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Antihipertensivos.
- C07D233/60 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno o azufre, unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo.
- C07D233/90 C07D 233/00 […] › Atomos de carbono que tienen 3 enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D407/14 C07D 407/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
- C07F7/10 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 7/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 4 o 14 del sistema periódico. › que contienen nitrógeno.
- C07F7/18 C07F 7/00 […] › Compuestos que tienen uno o más enlaces C— Si así como uno o más enlaces C— O— Si.
PDF original: ES-2157895_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de 1-bifenilimidazol, su preparación y su uso terapéutico.
La presente invención proporciona una serie de nuevos derivados de 1-(bifenilmetil)imidazol que poseen una valiosa actividad hipotensiva, y que, por lo tanto, pueden ser usados en el tratamiento y profilaxis de la hipertensión, incluyendo enfermedades cardíacas y del sistema circulatorio. También proporcionamos métodos y composiciones que usan estos compuestos, así como los procesos para su preparación.
Es bien sabido que el sistema renina-angiotensina proporciona uno de los mecanismos importantes para el mantenimiento la homeostasis de la presión sanguínea en los animales vivos. Este sistema se activa cuando baja la presión sanguínea o disminuye la concentración de ion sodio de los fluidos corporales. Como resultado, se activan la enzima renina y la enzima convertidora de angiotensina (en lo que sigue abreviada, como es convencional, como "ACE", angiotensin converting enzime) que actúan sobre el angiotensinógeno. Éste es descompuesto primeramente por la renina para producir angiotensina I (en lo que sigue abreviada como "AI"). Entonces esta AI es convertida por la ACE en angiotensina II (en lo que sigue abreviada como "AII"). Como la AII induce fuertes contracciones de los vasos sanguíneos y acelera la secreción de aldosterona, la activación del sistema resulta en una elevación de la presión sanguínea. Los inhibidores o supresores del sistema renina-angiotensina, como los inhibidores de la renina, los inhibidores de la ACE y los antagonistas de la AII, dilatan los vasos sanguíneos, provocando una disminución de la presión sanguínea y mejorando la función circulatoria, lo cual es la base del uso de estos agentes en el tratamiento de enfermedades cardíacas.
Hasta ahora solo los inhibidores de la ACE son usados clínicamente, aunque los inhibidores de la renina y los antagonistas de la AII están siendo investigados para tal uso. De éstos, algunos antagonistas peptídicos de la AII, como la saralasina, son conocidos desde hace muchos años, mientras ciertos antagonistas de tipo no peptídico han sido descubiertos recientemente (por ejemplo, los compuestos dados a conocer en las Publicaciones de Patente Europea Nº 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731, 400 835 y 401030, en J. Med. Chem. 1990, 33, 1330-1336, J. Med. Chem. 1991, 34, 2410-2414 y J. Med. Chem. 1991, 34, 2525-2547, en Publicaciones de Patente Internacional WO 91/12002 y WO 91/14367 y en la Solicitud de Patente Japonesa Kokai Nº Sho 57-98270). De éstos, la técnica más reciente se cree que son las Publicaciones de Patente Europea Nº 253 310 y 324 377.
La Publicación de Patente Europea Nº 253 310 da a conocer una serie de derivados 1-fenil-, 1-fenetil- ó 1-bencil-imidazol de los que se dice que tienen la capacidad de inhibir la actividad de la AII. Dentro de los compuestos expuestos en esta técnica se incluyen una serie de derivados de 1-bifenil-metilimidazol, los cuales, no obstante, difieren de los compuestos de la presente invención en la naturaleza del sustituyente en las posiciones 4- o 5- del anillo de imidazol.
La Publicación de Patente Europea Nº 324 377 también da a conocer una serie de tales compuestos. Sin embargo, se cree que las actividades de todos ellos, incluyendo los de las Publicaciones de Patente Europea Nº 253 310 y 324 377, no son suficientemente buenas, y por ello se buscan antagonistas de AII más potentes para obtener mejores resultados clínicos.
Hemos descubierto una serie limitada de derivados del ácido 1-(bifenilmetil)imidazol-5-carboxílico que tienen una excelente actividad antagonista del receptor AII, y los cuales, por lo tanto, son útiles como fármacos anti-hipertensivos y para la terapia y profilaxis de las enfermedades cardíacas.
Así pues, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
en el cual:
R1 representa un grupo propilo;
R2 y R3 cada uno representa un grupo metilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno,
R5 representa un grupo carboxi;
R6 representa un átomo de hidrógeno;
R7 representa un grupo tetrazol-5-ilo en la posición 2 del anillo de benceno; y
el anillo de benceno que soporta los sustituyentes representados por R6 y R7 está en la posición 4 del grupo bencilo al que está unido;
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente solicitud también describe compuestos de fórmula (I):
en la cual:
R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono;
R8 y R9 son iguales o diferentes y cada uno representa:
o... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I):
en el cual:
R1 representa un grupo propilo;
R2 y R3 cada uno representa un grupo metilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno,
R5 representa un grupo carboxi;
R6 representa un átomo de hidrógeno;
R7 representa un grupo tetrazol-5-ilo en la posición 2 del anillo de benceno; y
el anillo de benceno que soporta los sustituyentes representados por R6 y R7 está en la posición 4 del grupo bencilo al que está unido;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo;
cuyo proceso comprende los pasos de:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en el cual:
R1 es tal como se ha definido anteriormente y Rd representa un grupo de fórmula
donde R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente,
o Rd representa un grupo de fórmula -COORf donde Rf representa un grupo protector de carboxilo, Rd representa un grupo de fórmula -COR2, donde R2 es tal como se ha definido anteriormente, o Rd representa un grupo ciano; y
Re representa un grupo ciano, un grupo carboxilo o un grupo de fórmula -COORf donde Rf es tal como se ha definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula (III):
en el cual: R6 es tal como se ha definido anteriormente; R7a representa un grupo carboxilo protegido, un grupo ciano, un grupo tetrazol-5-ilo protegido, un grupo carbamoílo o un grupo alquilcarbamoílo; y X representa un átomo de halógeno;
para dar un compuesto de fórmula (IV):
en el cual Rd, Re, R1, R6 y R7a son tal como se han definido anteriormente; y
eliminar los grupos protectores, en cualquier orden, y, si es necesario, convertir dicho grupo Rd en un grupo de fórmula
en el cual R2, R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente,
y si es necesario, convertir dicho grupo Re en un grupo R5, o convertir dicho grupo R7a en un grupo R7, para dar un compuesto de fórmula (I); y
opcionalmente convertir el producto en una sal o un éster.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los reactivos y las condiciones de reacción están escogidos con el fin de preparar un éster de dicho compuesto de fórmula (I), en el cual R5 es un grupo de fórmula -COOR5a, en el cual R5a representa un grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los reactivos y las condiciones de reacción están escogidos con el fin de preparar:
ácido 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazol-5-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual los reactivos y las condiciones de reacción están escogidos con el fin de preparar:
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-propil-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metili- midazol-5-carboxilato;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un proceso para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de la hipertensión, que comprende mezclar un agente anti-hipertensivo con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en el cual el agente anti-hipertensivo es al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, según está definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. El uso de compuestos de fórmula (I) y de sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, según están definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la hipertensión.
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