Composición medicinal que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado de aminoalcohol como inmunodepresor.

Una composición medicinal que comprende al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la HMG-CoA reductasa y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de aminoalcohol que tienen la fórmula general (I):

[en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R3 representa un grupo alquilo inferior o un grupo hidroximetilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo de sustituyentes a, X representa un átomo de nitrógeno metilado, Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo carbonilo, Z representa un enlace sencillo, un grupo alquileno C1-C8 o un grupo alquileno C1-C8 sustituido con de 2 a 8 átomos de flúor, n representa un número entero de 2 ó 3, Grupo de sustituyentes a representa el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo y un grupo benciloxi, el "grupo alquilo inferior" es un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo, el "grupo alcoxi inferior" es un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi o hexiloxi, y el "grupo cicloalquilo inferior" es un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo], sales farmacológicamente aceptables de los mismos y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos.

Composición medicinal que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado de aminoalcohol como inmunodepresor Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a una excelente composición medicinal como agente profiláctico o terapéutico para enfermedades inmunorrelacionadas tales como reacciones de rechazo en trasplante de órgano o piel que comprende un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (llamada en lo sucesivo HMG-CoA reductasa) y uno o más de los compuestos seleccionados de derivados de aminoalcohol que tienen actividad inmunosupresora, sales farmacológicamente aceptables de los mismos y ésteres farmacológicos de los mismos como principios activos.

Antecedentes de la invención En el pasado, los agentes antiinflamatorios tales como los esteroides se han usado para reacciones inflamatorias que se producen a partir de la respuesta inmunitaria anormal en el tratamiento de enfermedades inmunorrelacionadas tales como artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunitarias. Sin embargo, éstos son una terapia sintomática, pero no un remedio fundamental. Además, se ha informado que las anomalías del sistema inmunitario también participan en el desarrollo de diabetes y nefritis (por ejemplo, véase la bibliografía de no patente 1 y la bibliografía de no patente 2) . Sin embargo, nunca se han desarrollado tales medicamentos para resolver estas anomalías.

La ciclosporina A (CsA) , el tacrolimus (TRL) y similares, que son inmunodepresores previamente existentes, son muy importantes para prevenir reacciones de rechazo en trasplante de órgano o piel, y para el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades autoinmunitarias. Sin embargo, se sabe que estos inmunodepresores ejercen toxicidades en el riñón y el hígado. Para mitigar estos efectos secundarios, el tratamiento concomitante con inmunodepresores más esteroides se usa ampliamente. Sin embargo, no siempre se obtienen efectos inmunosupresores significativos sin acontecimientos adversos.

Además, aunque recientemente se ha informado de la investigación y el desarrollo de derivados de aminoalcohol como inmunodepresores, estos agentes no se han usado ampliamente hasta este punto en la práctica clínica.

Como derivados de aminoalcohol se conocen, por ejemplo, los siguientes compuestos:

(1) Compuestos que tienen la fórmula general (a) (por ejemplo, véase la bibliografía de patentes 1)

{en los compuestos anteriores (a) , Rx representa una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar opcionalmente sustituida con sustituyente (s) [dicha cadena puede contener un doble enlace, un triple enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo de fórmula -N (Rx6) - (en la que Rx6 representa un átomo de hidrógeno) , un grupo arileno que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente (s) , o un grupo heteroarileno que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente (s) , y puede contener, al final de dicha cadena, un grupo arilo que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente (s) , un grupo cicloalquilo que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente (s) , o un grupo heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con sustituyente (s) ], y Rx2, Rx3, Rx4 y Rx5 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo}.

(2) Compuestos que tienen la fórmula general (b) (por ejemplo, véase la bibliografía de patentes 2)

[en los compuestos anteriores (b) , Ry1, Ry2 y Ry3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o similares; W representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o similares; Zy representa un enlace sencillo o un grupo alquileno; Xy representa

un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi, y Yy representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo amino, un grupo acilamino o similares].

(3) Compuestos que tienen la fórmula general (c) (por ejemplo, véase la bibliografía de patentes 3)

[en los compuestos anteriores (c) , Rz1, Rz2, Rz3, y Rz4 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo].

(4) Compuestos que tienen la fórmula general (d) (por ejemplo, véanse las bibliografías de patentes 4 y 5)

[en los compuestos anteriores (d) , R1 representa un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo fenoximetilo o similares; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo o similares; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trihalometilo o similares; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo SO o un grupo SO2; y n representa un número entero de 1 a 4].

Por otra parte, este solicitante desveló los compuestos que tienen la siguiente fórmula general (e) según la gaceta oficial de patente japonesa 2002-167382 (bibliografía de patentes 6)

[en la que R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, o un grupo protector para el grupo amino; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo protector para el grupo hidroxilo; R4 representa un grupo alquilo inferior; n representa un número entero de 1 a 6; X representa un grupo etileno o similares; Y representa un grupo alquileno C1-C10 o similares; R5 representa un grupo arilo, un grupo arilo sustituido con sustituyente (s) , o similares; R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno o similares; si R5 representa un átomo de hidrógeno, sin embargo, Y representa un grupo distinto de un enlace sencillo y un grupo alquileno C1-C10 de cadena lineal].

Adicionalmente, este solicitante desveló los compuestos que tienen la siguiente fórmula general (f) según la gaceta oficial de patente japonesa 2003-267950 (bibliografía de patentes 7) .

[en la que, R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para el grupo amino o similares; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo protector para el grupo hidroxilo o similares; R4 representa un grupo alquilo inferior; n representa un número entero de 1 a 6; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno que no está sustituido o está sustituido con un grupo alquilo inferior; Y representa un grupo etileno o similares; Z representa un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono o similares; R5 representa un grupo arilo, un grupo arilo que está sustituido con sustituyente (s) , o similares; R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno o similares; si R5 representa un átomo de hidrógeno, sin embargo, Z representa un grupo distinto de un enlace sencillo y un grupo alquileno de cadena lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono].

Adicionalmente, se sabe ampliamente que los derivados de aminoalcohol descritos anteriormente ejercen actividades por fosforilación del grupo hidroxilo en la molécula de dichos derivados in vivo.

Por otra parte, recientemente se informó que un inhibidor de la HMG-CoA reductasa presentaba efectos terapéuticos contra la artritis reumática (véase la bibliografía de no patentes 3 y la bibliografía de no patentes 4) . Sin embargo, 5 como la eficacia se informó en estudios llevados a cabo en casos limitados, no está todavía claro si los inhibidores de la HMG-CoA son generalmente eficaces.

En vista de estos antecedentes, se desea descubrir composiciones medicinales que ejerzan una excelente actividad inmunosupresora con baja toxicidad.

[Bibliografía de no patentes 1] Kidney International, vol. 51, 94 (1997)

[Bibliografía de no patentes 2] Journal of Immunology, vol. 157, 4691 (1996) [Bibliografía de no patentes 3] Journal of Rheumatology, 2002 Sep; 29 (9) : 2024-6. [Bibliografía de no patentes 4] Lupus. 2003; 12 (8) : 607-11. [Bibliografía de patentes 1] WO94/08943 (EP627406) [Bibliografía de patentes 2] WO96/06068

[Bibliografía de patentes 3] WO98/45249 [Bibliografía de patentes 4] WO03/029184 [Bibliografía de patentes 5] WO03/029205 [Bibliografía de patentes 6] Publicación de patente japonesa (Kokai) número 2002-167382 [Bibliografía de patentes 7] Publicación de patente japonesa (Kokai) número 2003-267950

Objeto de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar excelentes composiciones medicinales como agente profiláctico o terapéutico para enfermedades inmunorrelacionadas tales como reacciones de rechazo producidas... [Seguir leyendo]

1. Una composición medicinal que comprende al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la HMG-CoA reductasa y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de aminoalcohol que tienen la fórmula general (I) :

[en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, R3 representa un grupo alquilo inferior o un grupo hidroximetilo, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior o un átomo de halógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciclohexilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del Grupo de sustituyentes a, X representa un átomo de nitrógeno metilado, Y representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo carbonilo, Z representa un enlace sencillo, un grupo alquileno C1-C8 o un grupo alquileno C1-C8 sustituido con de 2 a 8 átomos de flúor, n representa un número entero de 2 ó 3, Grupo de sustituyentes a representa el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo y un grupo benciloxi, el "grupo alquilo inferior" es un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo o hexilo, el "grupo alcoxi inferior" es un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi o hexiloxi, y el "grupo cicloalquilo inferior" es un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo], sales farmacológicamente aceptables de los mismos y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos.

2. Una composición medicinal según la reivindicación 1, en la que un derivado de aminoalcohol que tiene la fórmula general (I) es un compuesto que tiene la fórmula general (Ia) mostrada a continuación

3. Una composición medicinal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y pitavastatina.

4. Una composición medicinal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es pravastatina.

5. Una composición medicinal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina.

6. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 5, en la que R1 y R2 son un átomo de hidrógeno.

7. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en la que R3 es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroximetilo.

8. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en la que R3 es un grupo hidroximetilo.

9. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en la que R3 es un grupo metilo.

10. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 9, en la que R4 es un átomo de hidrógeno.

11. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 10, en la que R5 es un grupo fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo

que consiste en un átomo de flúor, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo fenilo.

12. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 10, en la que R5 es un grupo fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo y un grupo metoxi.

13. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 10, en la que R5 es un grupo fenilo.

14. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 13, en la que Y representa un grupo carbonilo.

15. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a 15 la reivindicación 14, en la que Z representa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C8.

16. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 15, en la que n representa un número entero de 2.

17. Una composición medicinal según la reivindicación 1, en la que un derivado de aminoalcohol que tiene la fórmula general (I) es el siguiente compuesto:

2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (2-metilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3-metilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (4-metilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (2, 3-dimetilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (2, 4-dimetilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (2, 5-dimetilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3, 4-dimetilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3, 5-dimetilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3-metil-4-metoxifenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (3-metoxi-4-metilfenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[4- (4-cianofenil) butanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (2-metilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3-metilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (4-metilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (2, 3-dimetilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (2, 4-dimetilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (2, 5-dimetilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3, 4-dimetilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3, 5-dimetilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3-metil-4-metoxifenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (3-metoxi-4-metilfenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol, o 2-amino-2-metil-4-{1-metil-5-[5- (4-cianofenil) pentanoil]pirrol-2-il}butan-1-ol.

18. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 17 en forma de un fármaco de combinación para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria.

45 19. Una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 17 en forma de un kit para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad autoinmunitaria, en la que dicho kit comprende una preparación farmacéutica de dicho al menos un agente inhibidor de la HMG-CoA reductasa y una preparación farmacéutica de dicho al menos un compuesto de derivado de aminoalcohol.

50 20. Uso de una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 17 para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.

21. Uso de al menos un agente seleccionado del grupo de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de aminoalcohol que tienen la fórmula general (I) , 55 sales farmacológicamente aceptables de los mismos y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos como se define en una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 17 para la fabricación de un medicamento para administrar dicho al menos un agente y dicho al menos un compuesto simultáneamente, secuencialmente o por separado en diferentes ocasiones para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.

22. Un procedimiento de preparación de una composición medicinal según una cualquiera de las reivindicaciones seleccionadas de la reivindicación 1 a la reivindicación 17 que comprende mezclar al menos un agente seleccionado del grupo de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en derivados de aminoalcohol que tienen la fórmula general (I) , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y ésteres farmacológicamente aceptables de los mismos.