Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con la fórmula (I),

en donde:

A es -CR4R5;

B es -CR4'R5';

R1 se selecciona de arilo, heteroarilo;

R2 se selecciona de H, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6;

R3 se selecciona de H, -Si(alquilo de C1-C6)3, amino-alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C1-C6, heteroaril-alquilo de C1-C6, cicloalquil de C3-C8-alquilo de C1-C6, heterocicloalquil-alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8 y heterocicloalquilo;

R4, R5, R4' y R5' se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6;

X se selecciona de C, CH o N;

Y se selecciona de CH y CH2 y el grupo -X-Y- se selecciona de -C=CH-, -CH-CH2- y -N-CH2-;

m se selecciona de 0, 1 y 2;

n se selecciona de 0 y 1;

p se selecciona de 1 y 2;

así como sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde los grupos "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en "alquilo de C1-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "aril-alquilo de C1-C6", "heteroaril-alquilo de C1-C6", "cicloalquil-alquilo de C1-C6", "heterocicloalquil-alquilo de C1-C6", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

Derivados cíclicos de sulfonilamino y uso de los mismos como inhibidores de MMP.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados cíclicos de sulfonilamino de la fórmula (I), a una composición farmacéutica de los mismos, a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, cáncer, enfermedades respiratorias y fibrosis, y a métodos de preparación de los mismos. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados cíclicos de sulfonilamino para la modulación, notablemente la inhibición de la actividad o función de metaloproteinasas de matriz tales como gelatinasas y metaloelastasas.

Antecedentes de la invención

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) nombradas por su dependencia sobre un ion de metal (zinc) en el sitio activo.

Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) forman una subfamilia de metaloproteinasas que tiene como una de la principales funciones biológicas catalizar la rotura de tejido conjuntivo o matriz extracelular a través de su capacidad para hidrolizar varios componentes del tejido o matriz tales como colágenos, gelatinas, proteoglicanos, fibronectinas y elastina.

La familia de metaloproteinasa de matriz se divide además de acuerdo con su función y sustratos (Visse et al., 2003, Circ. Res., 92, 827-839) y comprende colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13 y MMP-18), gelatinasas (MMP-2 y MMP-9), estromelisinas (MMP-3, MMP-10 y MMP-11), MMPs de tipo membrana (MT-MMP-1 a MT-MMP-6 y MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24 y MMP-25), matrilisinas (MMP-7 y MMP-26) y otras MMPs no clasificadas tales como metaloelastasa (MMP-12), enamelisina (MMP-20), epilisina (MMP-28), MMP-19, MMP-22 y MMP-23.

Aparte de su rol en la degradación de tejido conjuntivo, las MMPs están implicadas en la biosíntesis de TNF-alfa y en el procesamiento de proteólisis de post-traducción, o impartición de proteínas de membrana biológicamente importantes (Hooper et al., 1997, Biochem J., 321, 265-279). Las MMPs, por ejemplo, contribuyen al crecimiento local y dispersión de lesiones malignas y, por lo tanto, han sido un objetivo para el desarrollo de fármacos anti-tumorales (Fingleton et al, 2003, Expert Opin. Ther. Targets, 7(3): 385-397). Trastornos tales como trastornos inflamatorios como artritis (Clark et al., 2003, Expert. Opin. Ther Targets, 7(1): 19-34), trastornos respiratorios tales como enfisema, aterosclerosis (Galis et al., 2002, Circ. Res., 90:251-262), trastornos neurológicos tales como enfermedades degenerativas del sistema nervioso, esclerosis múltiple (Leppert et al., 2001, Brain Res. Rev., 36:249-257), periodontitis (Ingman et al., 1996, J. clin. Periodontal., 23:127-1132), trabajo de parto de pre-término (Makrakis et al., 2003, J. Matern Fetal & Neonatal Medicine, 14(3): 170-6) y se ha demostrado que la cicatrización de heridas está asociada con la expresión y/o actividad de MMPs.

Se ha desarrollado una amplia variedad de inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMPIs) (Skiles et al., 2001, Current Medicinal Chemistry, 8, 425-474; Peterson, 2004, Heart Failure Reviews, 9, 63-79; Henrotin et al, 2002, Expert Opin. Ther. Patents, 12(1): 29-43, documentos WO 2004/006926, WO 00/12478). Sin embargo, muchos MMPIs exhiben un síndrome musculoesquelético (tendonitis, fibroplasias, milasia, artralasia) como un efecto secundario limitador de dosis. Se ha propuesto que la inhibición de MMP-1 o MMP-14 pueda ser responsable de estos efectos.

Por lo tanto, existe una necesidad cada vez mayor de desarrollar inhibidores de metaloproteinasas de matriz con un perfil de especificidad bien definido.

Se han reseñado inhibidores específicos, especialmente hacia MMP-1, incluyendo inhibidores de MMP-13 (Stotnicki et al., 2003, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 6(5): 742-759), inhibidores de MMP-12 (documentos WO 01/83461; WO 03/070711), inhibidores de MMP-2 y MMP-9 (Wada et al, 2002, J. Med. Chem. 45, 219-232).

La alta relevancia de la vía de la metaloproteinasa en algunas enfermedades ampliamente diseminadas hace énfasis en la necesidad de desarrollar inhibidores, incluyendo inhibidores selectivos de MMPs tales como gelatinasas como MMP-2 y/o MMP-9 y/o MMP-12.

Sumario de la invención

Un objeto de la invención es proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de trastornos relacionados con trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidente vascular cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, trabajo de parto de pre-término y fibrosis.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar sustancias que sean adecuadas para el tratamiento y/o prevención de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis.

Es notablemente un objeto de la presente invención proporcionar compuestos químicos que sean capaces de modular, especialmente inhibir la actividad o función de metaloproteinasas de matriz tales como gelatinasas y/o elastasa en mamíferos, especialmente en seres humanos.

Además, un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva categoría de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas seleccionadas de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidente vascular cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, trabajo de parto de pre-término y fibrosis.

Además, un objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para hacer compuestos químicos de conformidad con la invención.

Además, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos útiles en dichos procedimientos para hacer compuestos químicos de conformidad con la invención.

Finalmente, un objeto de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos seleccionados de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidente vascular cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, trabajo de parto de pre-término y fibrosis.

En un primer aspecto, la invención proporciona derivados cíclicos de sulfonilamino de la fórmula (I):

en donde A, B, R¹, R², R³, X, Y, m, n y p se definen en la descripción detallada.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un derivado cíclico de sulfonilamino de conformidad con la fórmula (I) para usarse como un medicamento.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un uso de un derivado cíclico de sulfonilamino de conformidad con la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidente vascular cerebral, cáncer, enfermedades respiratorias, trabajo de parto de pre-término y fibrosis.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende por lo menos un derivado cíclico de sulfonilamino de conformidad con la fórmula (I) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

En un quinto aspecto, la invención proporciona métodos de síntesis de un derivado cíclico de sulfonilamino de conformidad con la fórmula (I).

En un sexto aspecto, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula (II):

en donde A, B, R¹, R², R³, X, Y, m, n y p se definen en la descripción detallada.

En un séptimo aspecto, la invención proporciona un compuesto de conformidad con la fórmula (III):

[Seguir leyendo]

1. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con la fórmula (I),

en donde:

A es -CR⁴R⁵;

B es -CR^4'R^5';

R¹ se selecciona de arilo, heteroarilo;

R² se selecciona de H, alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆ y alquinilo de C₂-C₆;

R³ se selecciona de H, -Si(alquilo de C₁-C₆)₃, amino-alquilo de C₁-C₆, alquilo de C₁-C₆, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de C₁-C₆, heteroaril-alquilo de C₁-C₆, cicloalquil de C₃-C₈-alquilo de C₁-C₆, heterocicloalquil-alquilo de C₁-C₆, cicloalquilo de C₃-C₈ y heterocicloalquilo;

R⁴, R⁵, R^4' y R^5' se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo de C₁-C₆, alquenilo de C₂-C₆ y alquinilo de C₂-C₆;

X se selecciona de C, CH o N;

Y se selecciona de CH y CH₂ y el grupo -X^-Y- se selecciona de -C=CH-, -CH-CH₂- y -N-CH₂-;

m se selecciona de 0, 1 y 2;

n se selecciona de 0 y 1;

p se selecciona de 1 y 2;

así como sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas de racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde los grupos "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo" pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en "alquilo de C₁-C₆", "alquenilo de C₂-C₆", "alquinilo de C₂-C₆", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "aril-alquilo de C₁-C₆", "heteroaril-alquilo de C₁-C₆", "cicloalquil-alquilo de C₁-C₆", "heterocicloalquil-alquilo de C₁-C₆", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

2. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹ es arilo opcionalmente sustituido.

3. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R¹ es fenilo opcionalmente sustituido.

4. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R¹ es heteroarilo opcionalmente sustituido.

5. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R² es H o metilo.

6. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R³ se selecciona de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

7. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde R³ se selecciona de alquilo de C₁-C₆ opcionalmente sustituido, aril-alquilo de C₁-C₆ opcionalmente sustituido, heteroaril-alquilo de C₁-C₆ opcionalmente sustituido, cicloalquil de C₃-C₈-alquilo de C₁-C₆ opcionalmente sustituido y heterocicloalquil-alquilo de C₁-C₆ opcionalmente sustituido.

8. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde R³ es H.

9. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y es CH₂.

10. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 0.

11. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m es 0.

12. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde m y n son 1.

13. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es 1.

14. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde p es 2.

15. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R¹ se selecciona de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; R² es H o metilo; Y es CH₂; X, A, B, n, m, p y R³ son como se define en las reivindicaciones anteriores.

16. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R¹ se selecciona de arilo y heteroarilo; R² es H o metilo; Y es CH₂; A es C(CH₃)₂; B es CH₂; m y n son 1; X, p y R³ son como se define en las reivindicaciones anteriores.

17. Un derivado cíclico de sulfonilamino de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionado del siguiente grupo:

3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil(hidroxi)formamida;

1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-(trimetilsilil)-2-propinil(hidroxi)formamida;

hidroxi[1-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}-3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-il]formamida;

1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-fenil-2-propinil(hidroxi)formamida;

1-[({4-[4-(benciloxi)fenil]-1-piperazinil}sulfonil)metil]-2-octinil(hidroxi)formamida;

1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-4-fenil-2-butinil(hidroxi)formamida;

1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-octinil(hidroxi)formamida;

1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-(3-piridinil)-2-propinil(hidroxi)formamida;

hidroxi[1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-3-(3-piridinil)-2-propinil]formamida;

hidroxi[3-(3-metoxifenil)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil]formamida;

4-(dietilamino)-1-({[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-butinil(hidroxi)formamida;

hidroxi(1-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}prop-2-in-1-il)formamida;

hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-1-il}formamida;

hidroxi(1-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}hex-2-in-1-il)formamida;

[1-({[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi(1-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}oct-2-in-1-il)formamida;

hidroxi{1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il]formamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

{1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-3-[3-(metiloxi)fenil]prop-2-in-1-il}hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)hex-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-3-quinolin-3-ilprop-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi(3-fenil-1-{[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}prop-2-in-1-il)formamida;

hidroxi{3-fenil-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]prop-2-in-1-il}formamida;

hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-1-il}formamida;

{1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-3-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]prop-2-in-1-il}hidroxi- formamida;

hidroxi{1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

(1-{[(4-bifenil-4-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}-3-fenilprop-2-in-1-il)hidroxiformamida;

[1-({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi(1-{[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}oct-2-in-1-il)formamida;

hidroxi(1-{[(4-fenilpiperazin-1-il)sulfonil]metil}oct-2-in-1-il)formamida;

[1-({[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi{1-[({4-[2-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

hidroxi{1-[({4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-1-il]hidroxiformamida;

{4-(dietilamino)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]but-2-in-1-il}hidroxiformamida;

hidroxi{1-[({4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

hidroxi{1-[({4-[4-(feniloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

[1({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)hept-2-in-1-il]hidroxiformamida;

{3-(2-fluorofenil)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]prop-2-in-1-il}hidroxiformamida;

{3-(4-fluorofenil)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]prop-2-in-1-il}hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-clorofenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi[1-({[4-(4-metilfenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]formamida;

{3-(3-fluorofenil)-1-[({4-[4-(metiloxi)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)metil]prop-2-in-1-il}hidroxiformamida;

hidroxi{1-[({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepan-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}formamida;

{1-[({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]oct-2-in-1-il}hidroxiformamida;

[1-({[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-4-morfolin-4-ilbut-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(1,3-benzodioxol-5-il)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

hidroxi{1-[({4-[3-(metiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-1-il}formamida;

hidroxi[1-({[4-(4-metilfenil)piperidin-1-il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-1-il]formamida;

[1-({[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-3-fenilprop-2-in-1-il]hidroxiformamida;

{1-[({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]-3-fenilprop-2-in-1-il}hidroxiformamida;

[1({[4-(5-bromopiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-1-il]hidroxiformamida;

{2,2-dimetil-5-fenil-1-[({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]pent-4-in-1-il}hidroxiformamida;

[1-({[4-(5-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}metil)hex-2-in-1-il]hidroxiformamida;

{1-[({4-[4-(etiloxi)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)metil]-2,2-dimetil-5-fenilpent-4-in-1-il}hidroxiformamida;

[1-({[4-(3,4-dimetoxifenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-etiloxifenil)-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxilformamida;

[1-({[(2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metilpiperazin-1-il]sulfonil}metil)oct-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,2-dimetilpent-4-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-4-pirrolidin-1-ilbut-2-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-6-morfolin-4-il-hex-4-in-1-il]hidroxiformamida;

[1-({[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}metil)-2,2-dimetil-hept-4-in-1-il]hidroxiformamida.

18. Un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17 para uso como un medicamento.

19. Uso de un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, accidente vascular cerebral, cáncer, trabajo de parto de pre-término, enfermedades respiratorias y fibrosis.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el trastorno autoinmune se selecciona de artritis reumatoide y esclerosis múltiple.

21. Una composición farmacéutica que comprende un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Un procedimiento para la preparación de un derivado cíclico de sulfonilamino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un agente formilador de la fórmula (FA):

en donde A, B, R¹, R², R³, X, Y, m, n y p son como se define en las reivindicaciones anteriores; LG₁ es un grupo seleccionado de OH, -OAc, -O-Piv, -OCH₂CN, -OCH₂-CF₃, -O-fenilo y OPfp.

23. Un compuesto de conformidad con la fórmula (II):

en donde A, B, R¹, R², R³, X, Y, m, n y p son como se define en las reivindicaciones anteriores.

24. Un compuesto de la fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 23, seleccionado del grupo:

N-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-({[4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil]sulfonil}metil)-2-propinil]hidroxilamina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-(trimetilsilil)-3-butinil]sulfonil}-4-(2-piridinil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenil-3-butinil]sulfonil}piperazina;

1-[4-(benciloxi)fenil]-4-{[2-(hidroxiamino)-3-noninil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-fenil-3-pentinil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3-noninil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-piridinil)-3-butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)-3-butinil]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina;

N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-2-pentin-1-amina;

1-{[2-(hidroxiamino)but-3-in-1-il]sulfonil}-4-piridin-2-il-piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

1-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-1-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-(2-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina;

4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperidina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-(3-metoxifenil)but-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina;

3-[4-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}-3-(hidroxiamino)but-1-in-1-il]quinolina;

4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}piperidina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-({2-(hidroxiamino)-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]but-3-in-1-il}sulfonil)piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperazina;

1-bifenil-4-il-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

2-(4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil)piperazin-1-il)pirimidina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-fenilpiperazina;

1-(4-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-(2-metoxifenil)piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-(3-metoxifenil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenilhex-5-in-1-il]sulfonil}piperazina;

N,N-dietil-4-(hidroxiamino)-5-{[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]sulfonil}pent-2-in-1-amina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-fenoxifenil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)oct-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[4-(2-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

1-{[4-(4-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

4-(4-clorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperidina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metilfenil)piperidina;

1-{[4-(3-fluorofenil)-2-(hidroxiamino)but-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepan;

1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

4-[5-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}-4-(hidroxiamino)pent-2-in-1-il]morfolina;

1-(3-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}-4-(3-metoxifenil)piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metilfenil)piperidina;

1-(4-clorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-4-fenilbut-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenilhex-5-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenilhex-5-in-1-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina;

1-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[2-(hidroxiamino)hept-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetil-6-fenilhex-5-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(3,4-dimetoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-etoxifenil)-4-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-1,4-diazepan;

(2R)-4-(4-fluorofenil)-1-{[2-(hidroxiamino)non-3-in-1-il]sulfonil}-2-metilpiperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetilhex-5-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-5-pirrolidin-1-ilpent-3-in-1-il]sulfonil]piperazina;

4-[7-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}-6-(hidroxiamino)-5,5-dimetilhept-2-in-1-il]morfolina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[2-(hidroxiamino)-3,3-dimetiloct-5-in-1-il]sulfonil}piperazina.

25. Un procedimiento para la preparación de un derivado cíclico de sulfonilamino, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina de la fórmula (HA):

en donde A, B, R¹, R², R³, X, Y, m, n y p son como se define en las reivindicaciones anteriores; W se selecciona de H, bencilo; TMS, TBDMS y THP.

26. Un compuesto de conformidad con la fórmula (III):

en donde A, B, R¹, R², R³, X, Y, m, n y p son como se define en las reivindicaciones anteriores.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, seleccionado del grupo:

1-{[(1E)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluoro-fenil)piperazina;

1-{[(1Z)-4-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-buten-3-inil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(2-piridinil)-4-{[(1E)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(2-piridinil)-4-{[(1Z)-4-(trimetilsilil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-fenil-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-fenil-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

éter bencil-4-{4-[(1E)-1-nonen-3-inilsulfonil]-1-piperazinil)fenílico;

éter bencil-4-{4-[(1Z)-1-nonen-3-inilsulfonil]-1-piperazinil}fenílico;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-5-fenil-1-penten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-5-fenil-1-penten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-[(1E)-1-nonen-3-inilsulfonil]piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-[(1Z)-1-nonen-3-inilsulfonil]piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[(1Z)-4-(3-piridinil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-piridinil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-metoxifenil)-4-{[(1Z)-4-(3-piridinil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-metoxifenil)-4-{[(1E)-4-(3-metoxifenil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

1-(4-metoxifenil)-4-{[(1Z)-4-(3-metoxifenil)-1-buten-3-inil]sulfonil}piperazina;

N,N-dietil-N-((4E)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina;

N,N-dietil-N-((4Z)-5-{[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]sulfonil}-4-penten-2-inil)amina;

1-[(1E)-but-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-[(1Z)-but-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina;

4-(4-metoxifenil)-1-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperidina;

1-[-hept-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-(2-fluorofenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina;

4-(4-fluorofenil)-1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperidina;

4-(4-metoxifenil)-1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperidina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[-4-(3-metoxifenil)but-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-[-hept-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina;

3-((3E)-4-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}but-3-en-1-in-1-il)quinolina;

4-(4-fluorofenil)-1-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperidina;

1-{[4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}-4-piridin-2-ilpiperazina;

1-(4-metoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-({-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]but-1-en-3-in-1-il}sulfonil)piperazina;

1-(4-metoxifenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-bifenil-4-il-4-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(5-cloropiridin-2-il)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

2-{4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazin-1-il}pirimidina;

1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-fenilpiperazina;

1-(4-clorofenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-(2-metoxifenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-(3-metoxifenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-{[-3,3-dimetil-6-fenilhex-1-en-5-in-1-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina;

N,N-dietil-5-{[4-(4-metoxifenil)piperidin-1-il]sulfonil}pent-4-en-2-in-1-amina;

1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazina;

1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-(4-fenoxifenil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-[-oct-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-{[-4-(2-fluorofenil)but-1-en-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

1-{[-4-(4-fluorofenil)but-1-en-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

4-(4-clorofenil)-1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]pipendina;

4-(4-metilfenil)-1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperidina;

1-{[4-(3-fluorofenil)but-1-en-3-in-1-il]sulfonil}-4-(4-metoxifenil)piperidina;

1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,4-diazepan;

1-(4-etoxifenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-(5-bromopiridin-2-il)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

4-(-5-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}pent-4-en-2-in-1-il)morfolina;

1-(3-clorofenil)-4-(-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-(3-metoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

4-(4-metilfenil)-1-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperidina;

1-(4-clorofenil)-4-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(4-etoxifenil)-4-{[-4-fenilbut-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-(5-bromopiridin-2-il)-4-{[-3,3-dimetil-6-fenilhex-1-en-5-in-1-il]sulfonil}piperazina;

1-{[-3,3-dimetil-6-fenilhex-1-en-5-in-1-il]sulfonil}-4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazina;

1-(5-cloropiridin-2-il)-4-[-hept-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-{[-3,3-dimetil-6-fenilhex-1-en-5-in-1-il]sulfonil}-4-(4-etoxifenil)piperazina;

1-(3,4-dimetoxifenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-(4-etoxifenil)-4-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]-1,4-diazepan;

(2R)-4-(4-fluorofenil)-2-metil-1-[-non-1-en-3-in-1-ilsulfonil]piperazina;

1-{[-3,3-dimetilhex-1-en-5-in-1-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina;

1-(4-fluorofenil)-4-{[-5-pirrolidin-1-ilpent-1-en-3-in-1-il]sulfonil}piperazina;

4-(7-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}-5,5-dimetilhept-6-en-2-in-1-il)morfolina;

1-{[-3,3-dimetiloct-1-en-5-in-1-il]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperazina.