Derivados aminopropanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato.

Un compuesto de la fórmula I

en donde

R1 es alquilo C1-6;

alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-2, o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6; X es O, CH2, C≥O o enlace directo;

R2 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-7 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido,

en donde el alquilo C1-7 sustituido, alquenilo C1-7, alquinilo C1-7 o cicloalquilo C3-6 tiene 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-5, cicloalcoxi C3-6- alquilo C1-5, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, residuo heterocíclico opcionalmente sustituido unido opcionalmente por medio de oxígeno;

y en donde cada uno de fenilo, feniloxi, heteroarilo, heteroariloxi, el residuo heterocíclico unido opcionalmente por medio de oxígeno, se puede sustituir independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, ciano, fenilo, y fenil sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, y ciano; o cada uno de fenilo, feniloxi, heteroarilo, heteroariloxi, residuo heterocíclico unido opcionalmente por medio de oxígeno se puede fusionar independientemente a un residuo heterocíclico;

R3 es Z-X2 en donde Z es CH2, CHF o CF2 y X2 es OH o un residuo de la fórmula (a)

en donde Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R6 y R7, es independientemente H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o bencilo; y

cada uno de R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o acilo;

los anillos hibridados a y b juntos forman benzotienilo 2,5- o 2,6-disustituido, naftilo 2,6- o 2,7-disustituido, benzoxazolilo 2,5- o 2,6-disustituido, benzofurilo 2,5- o 2,6-disustituido, indolilo 1,4- o 1,5-disustituido, 3,6-indolilo, o 3,6-N-sustituido-indolilo.

Derivados aminopropanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato.

La presente invención se relaciona con derivados amino-propanol, el proceso para su producción, sus usos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

El documento JP 2002-316985 se refiere a compuestos benzotienilo 3, 6-disustituidos inmunosupresores sin mostrar 5 o aludir a especificidad para el receptor S1P1 de Esfingosina-1-Fosfato (S1P) . Sanna et al., J. Biol. Chem. 279 (1) , p. 13839-48 (2004) que muestra que los agonistas S1 P3 pueden provocar bradicardia, en contraste con los agonistas S1P1.

En una primera realización, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I

10

en donde

R1 es alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-2, o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6;

X es O, CH2, C=O o enlace directo;

R2 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido alquenilo C1-7, alquinilo C1-7 opcionalmente 15 sustituido, opcionalmente sustituido cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde el alquilo C1-7 sustituido, alquenilo C1-7, alquinilo C1-7 o cicloalquilo C3-6 tiene 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-5, cicloalcoxi C3-6- alquilo C1-5, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente 20 sustituido, residuo heterocíclico opcionalmente sustituido unido opcionalmente por medio de oxígeno; y en donde cada uno de fenilo, feniloxi, heteroarilo, heteroariloxi, el residuo heterocíclico unido opcionalmente por medio de oxígeno, se puede sustituir independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, ciano, fenilo, y fenil sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 25 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, y ciano; o cada uno de fenilo, feniloxi, heteroarilo, heteroariloxi, residuo heterocíclico unido opcionalmente por medio de oxígeno se puede fusionar independientemente a un residuo heterocíclico;

R3 es Z-X2 en donde Z es CH2, CHF o CF2 y X2 es OH o un residuo de la fórmula (a)

30

en donde Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 o O, y cada uno de R6 y R7, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o bencilo; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o acilo; y los anillos hibridados a y b juntos forman benzotienilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, naftilo 2, 6- o 2, 7-disustituido, benzoxazolilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, benzofurilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, indolilo 1, 4- o 1, 5-disustituido, 3, 6-indolilo o indolilo 2, 6- N-sustituido; en forma 35 libre o en forma de sal.

Alquilo o la unidad estructural de alquilo puede tener una cadena recta o ramificada. Cuando alquilo se sustituye por hidroxi está preferiblemente en el átomo de carbono terminal. Alquenilo puede ser por ejemplo vinilo. Alquinilo puede ser por ejemplo propin-2-ilo. Acilo puede ser un residuo R-CO en donde R es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo o fenilalquilo C1-4. Halógeno puede ser flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro. 40

Arilo puede ser fenilo, o naftilo.

Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, o pirazolilo.

Residuo heterocíclico significa un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 3 a 8, preferiblemente de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, aziridinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo.

Ejemplos de los anillos hibridados a y b son por ejemplo naftilo; benzoxazoilo; benzotiazilo; benzofurilo; indolilo; indolilo; o indolilo N-sustituido, por ejemplo N-alquilo C1-4-indazoilo, o por ejemplo N-aril-indolilo, en donde arilo es 5 arilo opcionalmente sustituido por ejemplo bencilo, o bencilo opcionalmente sustituido mediante por ejemplo metoxi o nitro.

Los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos inorgánico, tales como clorhidrato, bromhidrato o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tal como sales de acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato. Los compuestos de 10 la fórmula I y sus sales, en forma de hidrato o solvato también son parte de la invención.

Cuando los compuestos de la fórmula I tienen centros asimétricos en la moléculas, se obtienen diversos isómeros ópticos. La presente invención también abarca enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el átomo de carbón central que lleva R1, R3 y NR4R5 puede tener la configuración R o S. Se prefieren de manera general los compuestos tienen la siguiente configuración tridimensional: 15

Más aún, cuando los compuestos de la fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca los compuestos cis, los compuestos trans y mezclas de los mismos. Las consideraciones similares aplican en relación a los materiales de partida que exhiben los átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se mencionó anteriormente, por ejemplo los compuestos de la fórmula II, III o IV como se indica adelante. 20

En los compuestos de la fórmula I, se prefieren individualmente los siguientes significados o en cualquier sub-combinación:

1. X es O o enlace directo;

2. R1 es C3H o CH2-OH;

3. R2 es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, bifenilo, sustituido 25 bifenilo, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, por ejemplo alquilo C3-7 o alquilo C3-7 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor; por ejemplo fenilo o fenilo sustituido, por ejemplo fenilo sustituido por hidroxi, alquilo C1-4 sustituido, por ejemplo trifluormetilo, alcoxi C1-4, halógeno o ciano; por ejemplo bifenilo o sustituido bifenilo, por ejemplo bifenilo sustituido con alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, por ejemplo trifluormetilo, alcoxi C1-4, halógeno o ciano; por ejemplo heteroarilo sustituido por alquilo C1-4 sustituido, por ejemplo trifluorometilo, ciano, o fenilo, por ejemplo tienilo 30 sustituido por fenilo o furilo sustituido por fenilo;

4. R3 es CH2-OH o CH2OPO3H2;

5. cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;

6. a y b juntos forman naftilo 2, 6- o 2, 7-disustituido, benzoxazolilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, benzotienilo 2, 5- o 2, 6- disustituido, benzofurilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, indolilo 1, 4- o 1, 5-disustituido, 3, 6-indolilo, o 3, 6-N- indolilo sustituido, 35 por ejemplo 3, 6-N-metil-indolilo.

La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I cuyo proceso comprende

a) para un compuesto de la fórmula I en donde R3 es Z-X2, X2 es OH o un residuo de la fórmula (a) , retirar el grupo protector presente en un compuesto de la fórmula II 40

en donde X, R1, R2 y R4 son como se definió anteriormente, R’3 es Z-X2 en donde X2 es OH y R’5 es un grupo protector amino, o

b) para un compuesto de la fórmula I en donde R3 es Z-X2, X2 es un residuo de la fórmula (a) en donde R6 y R7 son H, retirar los grupos protectores presentes en un compuesto de la fórmula III

en donde X, R1, R2, R4 y R’5 son como se definió anteriormente, y R"3 es Z-X2 en donde X2 es un residuo de la fórmula (a’) 5

en donde Z1 es como se definió anteriormente y cada uno de R’6 o R’7 es un grupo hidrolizable... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en donde 5

R1 es alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, alcoxi C1-2, o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6;

X es O, CH2, C=O o enlace directo;

R2 es alquilo C1-7 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-7 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-7 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido; fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente 10 sustituido,

en donde el alquilo C1-7 sustituido, alquenilo C1-7, alquinilo C1-7 o cicloalquilo C3-6 tiene 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquilo C3-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilo C3-6-alquilo C1-5, cicloalcoxi C3-6- alquilo C1-5, ciano, fenilo opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente 15 sustituido, residuo heterocíclico opcionalmente sustituido unido opcionalmente por medio de oxígeno;

y en donde cada uno de fenilo, feniloxi, heteroarilo, heteroariloxi, el residuo heterocíclico unido opcionalmente por medio de oxígeno, se puede sustituir independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, ciano, fenilo, y fenil sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-20 4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, y ciano; o cada uno de fenilo, feniloxi, heteroarilo, heteroariloxi, residuo heterocíclico unido opcionalmente por medio de oxígeno se puede fusionar independientemente a un residuo heterocíclico;

R3 es Z-X2 en donde Z es CH2, CHF o CF2 y X2 es OH o un residuo de la fórmula (a)

25

en donde Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R6 y R7, es independientemente H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o bencilo; y

cada uno de R4 y R5, independientemente, es H, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, por 1, 2 o 3 átomos de halógeno, o acilo;

los anillos hibridados a y b juntos forman benzotienilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, naftilo 2, 6- o 2, 7-disustituido, 30 benzoxazolilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, benzofurilo 2, 5- o 2, 6-disustituido, indolilo 1, 4- o 1, 5-disustituido, 3, 6-indolilo, o 3, 6-N-sustituido-indolilo;

en forma libre o en forma de sal.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde X es O o el enlace directo en forma libre o en forma de sal. 35

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es CH3 o CH2-OH, en forma libre o en forma de sal.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R2 es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido, fenilo sustituido, fenilalquilo, o fenilalquilo sustituido preferiblemente alquilo C3-7 o alquilo C3-7 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor en forma libre o en forma de sal. 40

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R4 y R5 son hidrógeno en forma libre o en forma de sal.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso como un producto farmacéutico y para uso en la preparación de un medicamento.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y por lo menos un co-agente.

9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la 10 reivindicación 1 para uso en un método para evitar o tratar trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, y para evitar o tratar rechazo de trasplante agudo o crónico o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por célula T en un sujeto en necesidad del mismo, en una cantidad efectiva.