Derivado éter del ácido aromático de ligustrazina, su método de preparación, composición farmacéutica y aplicación.

Un compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales medicinalmente aceptables,

que tiene la fórmula general I:

En la que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, estirilo y 3-metoxiestirilo, en la que la parte vinilo del grupo estirilo se une al grupo COOR de fórmula I, y R es 2.

Derivado éter del ácido aromático de ligustrazina, su método de preparación, composición farmacéutica y aplicación Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a una medicina de un derivado éter ácido aromático de ligustrazina para tratar enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, a su método de preparación y a sus composiciones; pertenece al campo de la tecnología farmacéutica.

Descripción de técnicas relacionadas Las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares son enfermedades comunes y frecuentemente encontradas que dañan gravemente la salud de la gente, y tienen una tasa creciente junto con el envejecimiento de la población. Según las estadísticas, 16 millones de personas mueren de varias enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares cada año, las cuales son la primera causa de muerte que amenaza a la salud humana.

La tromboembolia es un factor importante que provoca enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Las enfermedades de las arterias coronarias y complicaciones isquémicas relacionadas pueden provocar varios síndromes clínicos tales como apoplejía, infarto de miocardio y enfermedad arterial periférica, y la principal razón es que el trombo formado en la arteria bloquea el vaso sanguíneo y provoca isquemia grave. Las enfermedades tromboembólicas, las cuales tienen como núcleo a la trombosis de las arterias coronarias y a la trombosis cerebral, tienen una tasa de incidencia y muerte muy alta en China. Por lo tanto, es el tema de investigación más popular para prevenir el trombo en el campo de la angiocardiopatía. Actualmente, existen principalmente tres tipos de anticoagulantes, agentes inhibidores de la agregación de las plaquetas y fármacos trombolíticos para tratar las enfermedades trombóticas. Los anticoagulantes son en general fármacos de bajo peso molecular que incluyen fármacos derivados de heparina tales como heparina de sodio, fármacos derivados de cumarina tales como warfarina, fármacos derivados de hirudina genéticamente recombinada tales como lepirudina y bivalirudina, y sulfato de polisacáridos. Los agentes inhibidores de la agregación de las plaquetas pueden limitar el desarrollo y la embolización del trombo en las arterias y en las venas, pero no pueden prevenir la trombosis arterial dirigida por las plaquetas de la sangre. La mayoría de este tipo de fármacos tiene el efecto secundario de retrasar la hemorragia. Los fármacos trombolíticos son en general productos biotécnicos, que incluyen estreptoquinasa, uroquinasa, activador tisular del plasminógeno, duteplasa, moteplasa, etcétera. Este tipo de fármacos pueden disolver el coágulo sanguíneo formado, para proporcionar un método rápido y práctico para eliminar el trombo cardiovascular y cerebrovascular, estableciendo la reperfusión de la sangre, salvando de la muerte al músculo cardíaco y al tejido cerebral. Sin embargo, este tipo de fármacos tiene una alta necesidad de tecnología de purificación y sus productos pueden tener antigenicidad para inducir una reacción anafiláctica. Algunos productos pueden interferir en la función de coagulación y, por lo tanto, tienen el peligro de provocar hemorragias. Los agentes inhibidores de la agregación de las plaquetas previenen en general la formación y el desarrollo del trombo inhibiendo la agregación de las plaquetas. Los agentes inhibidores de la agregación de las plaquetas pueden clasificarse en antagonistas del factor activante de las plaquetas (PAF) , agentes inhibidores de la tromboxano sintasa y antagonistas de los receptores, agentes inhibidores de los sitios activos de la trombina, agentes inhibidores del factor 10A, agentes antagonistas de los receptores de las glicoproteínas IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) , etcétera. Además de la aspirina, la ticlopidina y el ozagrel, que se usan clínicamente desde hace años, este tipo de fármacos incluyen abciximab, argatrobán y tirofibán, los cuales tienen una alta bioactividad y un efecto secundario relativamente menor, pero también tienen el peligro de retrasar la hemorragia. Para superar los inconvenientes de los fármacos precedentes es aún un centro álgido dentro de la investigación sobre fármacos desarrollar nuevos tipos de fármacos muy eficientes y escasamente tóxicos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. China tiene abundantes fuentes naturales de materiales medicinales chinos tradicionales y es de gran significancia teórica y de valiosa aplicación clínica separar los componentes que puedan inhibir la agregación de las plaquetas tales como los compuestos originales, y luego diseñar y sintetizar fármacos apropiados derivados de los compuestos originales mediante los modernos principios de la farmacoquímica, para separar fármacos para tratar enfermedades tromboembólicas, los cuales tengan un mejor efecto terapéutico, menos efectos secundarios, mayor biodisponibilidad y una mayor vida media.

El principio de diseño de la presente invención es como sigue:

Ozagrel y UK37248 son agentes inhibidores muy selectivos de la TXA2 sintetasa y tienen una muy alta actividad antiagregante de las plaquetas, véase Lizuka K., Akahane K., Momose D. et al. Highly selective inhibitors of thromboxane synthetase. 1. Imidazol Derivatives, J. Med. Chem. 1981, 24 (10) : 1139-1148. Ozagrel y UK37248 pueden inhibir la formación de la trombosis cerebral y el espasmo cerebrovascular, y en general se aplican para tratar el infarto cerebral agudo, la enfermedad coronaria del corazón y la angina de pecho, véase Song Bo, Jiang Congqing, Cao Chuanbin et al. Clinic research on treating angina pectoris with sodium ozagrel. Chinese Journal of General Practitioners, 2006, 5 (4) : 255-256. Y Wu Jinying. Clinical observation of 42 samples on treating acute cerebral infarction with sodium ozagrel. Las estructuras de Ozagrel y UK37248 son como sigue:

El rizoma seco de Ligusticum Wallichii Franch, que pertenece a la familia Apiaceae, es una clase de hierba medicinal china que mediante la práctica médica china se ha probado tiene un gran efecto terapéutico, tiene la función de promover la circulación de la sangre, eliminar los moretones y aliviar el dolor, y se ha aplicado en el tratamiento de las enfermedades cardiovascular isquémica y cerebrovascular. La ligustrazina (Lig) es el principal componente activo de Ligusticum Wallichii Franch y su nombre químico es 2, 3, 5, 6-tetrametilpirazina, tetrametilpirazina (TMP) por brevedad. Su estructura es la siguiente:

Según la investigación farmacológica, la ligustrazina puede dilatar los vasos sanguíneos, inhibir la agregación de las plaquetas, prevenir la formación del trombo, aliviar la isquemia cerebral, véase He Ping. Pharmacological effect and clinical application of ligustrazine. Beijing medicine, 2005, 23: 31-32, y Wang Yanping, Li Wenlan, Fan Yuqi. Progress of pharmacological effect of Ligustrazine. Drug Evaluation yao pin pingjia, 2006, 3 (2) : 144-150.

El ácido ferúlico es el componente activo de la hierba medicinal china que incluye Angelica y Ligusticum Wallichii Franch. Su estructura es como sigue:

Según la investigación farmacológica, el ácido ferúlico tiene la función de inhibir la agregación de las plaquetas, inhibir la liberación de 5-hidroxitriptamina de las plaquetas, prevenir la formación del trombo en el baipás de las venas, resistir la aterosclerosis, de antioxidante y de potenciar la función inmunológica, véase Ou Shiyi, Bao Huiyan, Lan Zhidong. Progress of pharmacological effect of Ferulic acid and its derivatives. Journal of Chinese Medicinal Materials, 2001, 24 (3) : 220-221.

Para buscar un compuesto más efectivo derivado de ligustrazina, la presente invención usa ligustrazina y ácido ferúlico como compuestos originales, usa Ozagrel y UK37248 como compuestos modelo según el bioisoesterismo en farmacoquímica, diseña y sintetiza el derivado éter ácido aromático de ligustrazina según la presente invención, el cual se ha encontrado que es muy eficiente, escasamente tóxico y muy selectivo.

Sumario de la presente invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o una de sus sales medicinalmente aceptables:

En la que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, estirilo y 3-metoxiestirilo, en la que la parte vinilo del grupo estirilo se une al grupo COOR de fórmula I, y R es H.

Son preferidos los siguientes compuestos: ácido 4- ( (3, 5, 6-trimetilpirazina-2-il) metoxi) benzoico (MC1) , ácido (E) -3- (4 ( (3, 5, 6-trimetilpirazina-2-il)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales medicinalmente aceptables, que tiene la fórmula general I:

En la que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, estirilo y 3-metoxiestirilo, en la que la parte vinilo del grupo estirilo se une al grupo COOR de fórmula I, y R es 2. El compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales medicinalmente aceptables según la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en ácido 4- ( (3, 5, 6-trimetilpirazina-2il) metoxi) benzoico, ácido (E) -3- (4- ( (3, 5, 6-trimetilpirazina-2-il) metoxi) -3-metoxifenil) acrílico y ácido 3- ( (3, 5, 6

trimetilpirazina-2-il) metoxi) -4-metoxibenzoico.

3. El compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales medicinalmente aceptables según la reivindicación 1, en el que la sal medicinalmente aceptable se selecciona de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, aminoácidos o sales formadas por compuestos alcalinos que contengan grupos amido, o las sales medicinalmente aceptables se forman mediante un ácido mineral u orgánico.

4. El compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales medicinalmente aceptables según la reivindicación 3, en el que la sal medicinalmente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sal de potasio, sal de sodio, sal de amonio, sal formada con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido cítrico y ácido maleico.

5. Una composición medicinal, que comprende un compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales 20 medicinalmente aceptables según la reivindicación 1.

6. Compuesto éter ácido aromático de ligustrazina o sus sales medicinalmente aceptables según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, que incluyen la prevención de la agregación de las plaquetas y el tratamiento o prevención de enfermedades tromboembólicas.

7. Un procedimiento para preparar un compuesto o sus sales medicinalmente aceptables según la reivindicación 1, comprende las etapas de:

(1) Disolver el éster del ácido hidroxiaromático dado en el esquema de reacción siguiente y 2-bromometil3, 5, 6-trimetilpirazina en un disolvente orgánico, preferiblemente DMF o acetona; añadir una base inorgánica u orgánica, preferiblemente K2CO3, Na2CO3, Et3N; calentar hast.

8. 95ºC, agitar para hacer reaccionar durante 6-12 h, filtrar, añadir agua al filtrado directamente o después de que el disolvente se haya separado por destilación a presión reducida, extraer con un disolvente orgánico, secar, reciclar el disolvente orgánico separándolo por evaporación a presión reducida para obtener una materia oleosa, separar y purificar la materia oleosa para obtener un derivado éter ácido aromático de ligustrazina, disolver el derivado éter ácido aromático de ligustrazina obtenido en alcohol o un disolvente mixto de metanol y agua, añadir una base inorgánica para hidrolizar, preferiblemente NaOH o KOH, destilar el alcohol o el metanol a presión reducida después de hidrolizar, neutralizar a pH 4-5 con ácido clorhídrico diluido mientras se mantiene fría la fase acuosa, separar el sólido, procesar por filtración a vacío, lavar el sólido con agua fría, recristalizar en alcohol anhidro después de la filtración a vacío para obtener un derivado éter ácido aromático de ligustrazina;

(2) Hacer reaccionar el compuesto con una base o un ácido para obtener una sal.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que se prepara 2-bromometil-3, 5, 6-trimetilpirazina disolviendo ligustrazina anhidra dada en el esquema de reacción siguiente, NBS y benzoperóxido en CCl4, con irradiación de una lámpara incandescente, calentando, haciendo reaccionar durante 10 h con circumfluencia hasta que la disolución de reacción se torna púrpura después de que la reacción haya finalizado, separando por filtración la succinimida generada para obtener un filtrado púrpura, reciclando el CCl4 por destilación a presión reducida para obtener un líquido viscoso púrpura, destilando a presión reducida y recogiendo una fracción de corte a 99101ºC / 2 mm de Hg para obtener un líquido incoloro de 2-bromometil-3, 5, 6-trimetilpirazina que tiene un punto de fusión de 41, 2-44ºC.

8. 95ºC, agitar para hacer reaccionar durante 6-12 h, filtrar, añadir agua al filtrado directamente o después de que el disolvente se haya separado por destilación a presión reducida, extraer con un disolvente orgánico, secar, reciclar el disolvente orgánico separándolo por evaporación a presión reducida para obtener una materia oleosa, separar y purificar la materia oleosa para obtener un derivado éter aldehído aromático de ligustrazina, añadir el derivado éter aldehído aromático de ligustrazina obtenido, ácido malónico, 20 piridina, benceno y piperidina en cantidad catalítica a un reactor, agitar, calentar, hacer reaccionar con circumfluencia, separar el agua durante la reacción con un separador aceite-agua, enfriar a 80ºC después que la reacción haya finalizado, añadir una disolución de K2CO3 al 30%, agitar durante 30 min, enfriar la disolución de reacción a temperatura ambiente, separar la capa de benceno, ajustar la fase acuosa a un pH de aproximadamente 4 con ácido clorhídrico, separar el sólido, lavar el sólido con agua fría, procesar por filtración a vacío, recristalizar en alcohol anhidro para obtener un derivado éter ácido aromático de ligustrazina.

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