Un derivado de piperidina representado por Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

donde R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-arilo, arilo, cicloalquilo, -C(≥O)-alquilo C1-C6, -COOH, -C(≥O)-O-alquilo C1-C6,-C(≥O)-NH2, -C(≥O)NH-alquilo C1-C6, -C(≥O)N-(alquilo C1-C6)2, -OH, -O-C(≥O)-alquilo C1-C6, NH2, -NH-alquilo C1-C6,-N-(alquilo C1-C6)2, -NH-C(≥O)-alquilo C1-C6, -CN o -NO2; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno unátomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 o un átomo de halógeno; y R4 es uno de los grupos monovalentes (a), (b) y (c):**Fórmula**

donde A y B son cada uno un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno; R5 y R8 a R11 pueden ser iguales odiferentes y son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(≥O)-O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido,alquilen(C1-C6)-O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado quetiene de 1 a 3 hetero-átomos seleccionados entre N, S y O; R6 es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquiloC1-C6, -O-alquilen(C1-C6)-O- que está unido con un átomo de carbono del anillo A para formar un anillo, -C(≥O)-OalquiloC1-C6 que puede estar sustituido, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH, o -C(≥O)-hetero-arilo; y R7 es un átomo dehidrógeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -C(≥O)-O-alquilo C1-C6, -OH, -alquilen(C1-C6)-OH o -C(≥O)-hetero-arilo.

Derivado de Piperidina o Sal Farmaceuticamente Aceptable del Mismo

Campo Técnico

La presente invencion se refiere a un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como a una composicion medicinal. Mas concretamente, la presente invencion se refiere a un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, teniendo ambos una excelente accion inhibidora del canal de sodio y una excelente accion analgesica, asi como a una composicion medicinal que contiene el derivado de piperidina anteriormente mencionado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y mas particularmente, a una composicion farmaceutica que tiene una accion analgesica con efectos secundarios reducidos, especialmente sobre el dolor neuropatico que actua como un inhibidor del canal de sodio.

Técnica Anterior

El canal de sodio dependiente del voltaje es una proteina responsable de la iniciacion y la propagacion de los potenciales de accion en las neuronas. El canal de sodio dependiente del voltaje esta compuesto de una subunidad Q mas grande con cuatro dominios, consistiendo cada uno de seis segmentos transmembrana, como estructura comun y dos subunidades º mas pequenas. Una mayor parte de la funcion del canal la juega la subunidad Q. Hasta la fecha, se conocen mas de 10 subtipos de subunidades Q diferentes (Goldin AL, Annals of the New York Academy de Sciences 868:38-50, 1999) . Cada subtipo de canal de sodio dependiente del voltaje muestra distintas distribuciones en los tejidos nerviosos centrales y perifericos. Estos subtipos regulan la excitabilidad neural y juegan un papel importante en la regulacion de las funciones fisiologicas en tejidos individuales. Tambien se sugiere que estan profundamente asociados con diversos estados patologicos (Goldin AL, Annual Review de Physiology 63:871894, 2001) . En los ultimos anos, se ha puesto en evidencia que los canales de sodio dependientes del voltaje estan profundamente implicados en la transmision neural del dolor, y se espera que los inhibidores del canal de sodio sean excelentes agentes terapeuticos para el dolor, especialmente agentes terapeuticos para el dolor neuropatico (Tailor CP, Current Pharmaceutical Design 2: 375-388, 1996) . El dolor neuropatico significa un dolor que resulta de la disfuncion de las neuronas centrales o perifericas y hace referencia a la neuropatia diabetica dolorosa, el dolor por cancer, la neuralgia trigeminal, el dolor del miembro fantasma, la neuralgia postherpetica, el dolor ftalamico, etc. El cuadro clinico del dolor neuropatico incluye el dolor punzante, el dolor por quemadura, la hiperalgesia, la alodinia, etc. En el ambito medico, se utilizan farmacos antiinflamatorios no esteroideos, se utilizan analgesicos narcoticos tales como morfina, etc. con el fin de aliviar el dolor. Recientemente, tambien han llegado a se r usados farmacos antiarritmicos y anticonvulsivos, que son inhibidores del canal de sodio, con el fin de aliviar el dolor. El efecto analgesico de los farmacos antiinflamatorios no est eroideos no es completamente satisfactorio y adicionalmente tienen un problema de efectos secundarios (p. ej. trastorno gastrointestinal y trastorno renal) . Los analgesicos narcoticos (p. ej. morfina) son muy eficaces principalmente para el dolor nociceptivo pero tienen un problema de importantes efectos secundarios sobre el sistema digestivo, el sistema respiratorio y el sistema nervioso central. Adicionalmente, estos farmacos tienen, en general, un pequeno efecto meritorio sobre el dolor neuropatico. Los inhibidores convencionales del canal de sodio, es decir los farmacos antiarritmicos (p. ej. lidocaina y, mexiletina) y los farmacos anticonvulsivos (p. ej. carbamazepina) se han llegado a utilizar tambien para el alivio del dolor. Sin embargo, estos inhibidores del canal de sodio tienen efectos secundarios fundamentales (p. ej. convulsion y somnolencia) y efectos secundarios perifericos (p. ej. braquicardia) y, por lo tanto, han tenido el problema de que la administracion a una dosis suficientemente alta es dificil, dificultando la obtencion de un efecto analgesico suficientes. Como se ha descrito anteriormente, todavia no se ha encontrado un analgesico que sea eficaz para el tratamiento del dolor neurogenico y aun sea seguro. Por lo tanto, se ha deseado un inhibidor del canal de sodio novedoso que sea altamente eficaz particularmente para el dolor neuropatico y que tenga pocos efectos secundarios. Un folleto del documento WO 01/53288 (referido mas adelante como Literatura de Patente 1) describe un inhibidor del canal de sodio representado mediante la siguiente formula general:

(formula 1)

[en la formula anterior, el simbolo (W) es un grupo alquileno C1-C6 que puede estar sustituido, o similares; el simbolo (Z) es un grupo anular hidrocarbonado aromatico C6-C14 que puede estar sustituido, o similares; el simbolo (1) es 0 o un numero entero de 1 a 6; los simbolos (R1) y (R2) son cada uno un atomo de hidrogeno, o similares. Para los detalles de estos simbolos, se hace referencia a la Literatura de Patente 1]. El compuesto descrito en la Literatura de 10 Patente 1 es un compuesto en el que el anillo de piperidina esta unido, a traves de un grupo alquileno inferioro similares [el simbolo (W) ], a un grupo anular hidrocarbonado aromatico o similares [el simbolo (Z) ] y la posicion 1 del anillo de piperidina esta unida, a traves de un alquileno inferior, a un anillo de oxodihidropiridina. En cambio, el compuesto de l a pr esente i nvencion es diferente del c ompuesto d escrito en la Literatura de P atente 1, en el esqueleto basico ya que la posicion 4 del anillo de piperidina esta unida, a traves de vinileno, a un anillo de benceno mono-sustituido (-R1) o no sustituido y la posicion 1 del anillo de piperidina tiene un grupo acilo [-C (=O) -R4].

Un folleto del documento WO 94/13291 (mas adelante referido como Literatura de Patente 2) describe un derivado anular heterociclico que contiene nitrogeno que tiene un grupo estirilo (-CH=CH-anillo de benceno) representado mediante la siguiente formula general:

[fórmula 2]

[en la formula anterior, el simbolo (W) es - (CH2) 4-, - (CH2) 5-, - (CH2) 2O (CH2) 2-o - (CH2) 2S (CH2) 2-; el simbolo (A) es un enlace, -CH=CH-, O, S, NR1 o similares; el simbolo (R1) es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C3 o fenilalquilo C1-C3;

el simbolo (Ar) es arilo o hetero-arilo; el simbolo (n) es un numero entero de 0 a 6; y el simbolo (m) es un numero entero de 0 a 3]. Por lo demas, para los detalles de estos simbolos, se hace referencia a la Literatura de Patente 2.

Un folleto del documento WO 97/19059 (mas adelante referido como Literatura de Patente 3) describe un derivado anular heterociclico que contiene nitrogeno representado mediante la siguiente formula general:

30 [fórmula 3]

[en la formula anterior, el simbolo (8) no esta presenteoesalquileno inferior, cicloalquileno o similares; el simbolo (D) es O-, -S-, -C (O) -, -C (O) -O-, -S (O) -, -S (O) 2-o similares; el simbolo (E) es alquileno inferior o similares; el simbolo (X) no esta presente o es -O-, -S- o similares; los simbolos (R1) a (R5) son cada uno un atomo de hidrogeno, halogeno o similares; el simbolo (RD) es un atomo de hidrogeno, alquilo inferior o similares; el simbolo (n) es un numero entero de 0 a 3; y el simbolo (m) es un numero entero de 0 a 2]. Por lo demas, para los detalles de estos simbolos, se hace referencia a la Literatura de Patente 3.

En las Literaturas de Patente 2 y 3, sin embargo, no existe ninguna descripcion o sugerencia sobre un compuesto tal como el derivado de piperidina de la presente invencion, en el que la posicion 4 del anillo de piperidina se une, a traves de vinileno, a un anillo de benceno mono-sustituido (-R1) o no sustituido y la posicion 1 del anillo de piperidina

tiene un grupo acilo [-C (=O) -R4]. Adicionalmente, las aplicaciones de los compuestos de las Literaturas de Patente 2 y 3 son un antagonista del canal de calcio (la Literatura de Patente 2) y un promotor de la liberacion de acetilcolina (la Literatura de Patente 3) y, en estas Literaturas de Patente, no se hace ninguna mencion o sugerencia sobre una accion inhibidora del canal de sodio o una accion analgesica.

Descripción de la Invención

La presente invencion tiene como objetivo proporcionar un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tenga una excelente accion inhibidora del canal de sodio y una excelente accion analgesica, y una composicion medicinal que contenga un derivado de piperidina novedoso o una sal farmaceuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de piperidina representado por Formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:

donde R1 es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -O-arilo, arilo, cicloalquilo, -C (=O) -alquilo C1-C6, -COOH, -C (=O) -O-alquilo C1-C6, -C (=O) -NH2, -C (=O) NH-alquilo C1-C6, -C (=O) N- (alquilo C1-C6) 2, -OH, -O-C (=O) -alquilo C1-C6, NH2, -NH-alquilo C1-C6, -N- (alquilo C1-C6) 2, -NH-C (=O) -alquilo C1-C6, -CN o -NO2; R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6 o un atomo de halogeno; y R4 es uno de los grupos monovalentes (a) , (b) y (c) :

donde A y 8 son cada uno un anillo heterociclico que contiene nitrogeno;R5 y R8a R11pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C (=O) -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilen (C1-C6) -O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O; R6 es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-alquilen (C1-C6) -O- que esta unido con un atomo de carbono del anillo A para formar un anillo, -C (=O) -Oalquilo C1-C6 que puede estar sustituido, -OH, -alquilen (C1-C6) -OH, o -C (=O) -hetero-arilo; y R7 es un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -C (=O) -O-alquilo C1-C6, -OH, -alquilen (C1-C6) -OH o -C (=O) -hetero-arilo.

2. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R4 es el grupo monovalente (a) y el anillo heterociclico que contiene nitrogeno representado por A es un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina u oxazepam.

3. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R4 es el grupo monovalente (b) y el anillo heterociclico que contiene nitrogeno representado por 8 es un anillo 25 de pirrolidina o piperidina.

4. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R4 es el grupo monovalente (c) y R9 a R11 pueden ser iguales o diferentes y son cada uno un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C (=O) -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilen (C1-C6) -O-alquilo C1-C6, cicloalquilo o un grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 3 hetero-atomos seleccionados entre N, S y O.

5. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 4, donde al menos uno de R9 a R11 en el grupo (c) es cicloalquilo y el otro o los otros pueden ser cada uno independientemente un atomo de hidrogeno, alquilo C1-C6, -C (=O) -O-alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, alquilo inferior C1-C6-O-C1-C6, cicloalquilo o un grupo anular heterociclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados entre N, S y O.

6. Un derivado de piperidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, 40 donde el derivado de piperidina representado por la Formula (I) es:

4. (2-{4-[ (E) -2- (2-metilfenil) vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil) morfolina; 4- (2-{4-[ (E) -2- (4-isopropilfenil) vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil) morfolina; 4- (2-{4-[ (E) -2- (4-clorofenil) vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil) morfolina;

45 N- (2-{4-[ (E) -2- (4-clorofenil) vinil]piperidin-1-il}-2-oxoetil) ciclohexanoamina; o N- (2-{4-