Una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

en las que Ac es un grupo acetilo.

Compuestos relacionados con la histidina para identificar y bloquear los canales iónicos beta-amiloides

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica la prioridad de y depende de la fecha de presentación de la solicitud de patente estadounidense provisional n.º 61/037.857, presentada el 19 de marzo de 2008, y la solicitud estadounidense provisional n.º 61/155.960, presentada el 27 de febrero de 2009.

Antecedentes

Las placas amiloides, que parecen estar principalmente compuestas de péptidos beta-amiloides (Aº) , se encuentran en la enfermedad de Alzheimer, algunas variantes de la demencia con cuerpos de Lewy y en la miositis de los cuerpos de inclusión. También se han encontrado agregados de Aº revistiendo los vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral. El péptido Aº se produce mediante la proteolisis de un péptido precursor º-amiloide unido a la membrana de mayor tamaño (Haass y Selkoe, 1993) .

La enfermedad más conocida en la que participan las placas amiloides es la enfermedad de Alzheimer (EA) , una enfermedad cerebral progresiva irreversible que va destruyendo lentamente la memoria y la capacidad de pensar. La EA es la causa más común de demencia entre ancianos, pero no forma parte del envejecimiento normal. La EA comienza en una región del cerebro que afecta a la memoria reciente y luego se va extendiendo gradualmente a otras partes del cerebro. El daño en el cerebro puede comenzar 10-20 años antes de la aparición de cualquier signo obvio de olvido. A medida que las células nerviosas del cerebro van muriendo, las regiones afectadas comienzan a contraerse. En la última fase de la EA, el daño se ha extendido por todo el cerebro. Según el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos, actualmente, hay de 2, 4 a 4, 5 millones de estadounidenses con la EA. Las proyecciones con las tendencias de población actuales sugieren un aumento significativo del número de estadounidenses con EA. A no ser que se descubran tratamientos más eficaces, este aumento de los pacientes de EA no sólo afectará a sus familias, sino que también supondrá un gasto económico significativo para la sociedad.

Aunque sigue sin alcanzarse un consenso sobre los mecanismos principales que provocan daño neuronal en la EA, hay numerosos informes que han asociado la citotoxicidad de los péptidos Aº con la neurodegeneración observada en determinadas zonas del cerebro de los pacientes con EA (Yankner, 1996; Yankner, 2000; Hardy y Higgens, 1992, Hardy y Selkoe, 2002) . Se ha observado que la adición de nuevos agregados de Aº a cultivos celulares genera un aumento de la concentración del calcio intracelular potencialmente tóxico (Mattson et al., 1992; Kawahara et al., 2000; Zhu et al., 2000; Demuro et al., 2005; Simakova y Arispe, 2006) . Años de investigación apoyan el concepto de que las alteraciones de la homeostasis del calcio intracelular pueden desempeñar un papel patológico en la neurodegeneración asociada con la EA (Mattson et al., 1993; Kawahara, 2004; LaFerla, 2002; Smith et al., 2005) .

El mecanismo propuesto originariamente sobre el aumento del calcio intracelular inducido por el péptido Aº se basa en la formación de un canal de Aº independiente sensible a la trometamina y al aluminio (Arispe et al., 1993) . Este canal de Aº, que permite la entrada de iones de calcio extracelular a la célula (Arispe et al., 1994; Aripse et al., 2007) , ha sido confirmado en una variedad de membranas por muchos investigadores durante la década pasada (Kawahara et al., 1997; Rhee et al., 1998; Lin et al., 1999; Kourie et al., 2001; Kagan et al., 2002) , se ha observado con microscopía de fuerza atómica (Quist et al., 2005; Lai et al., 2007) y se ha sometido a modelización teórica (Durrell et al., 1994; Jang et al., 2007; Jang et al., 2008) . La asimetría de uno de los modelos (Durrell et al., 1994) explica el descubrimiento de que el cinc se une preferentemente y bloquea únicamente un lado del canal de Aº (Arispe et al., 1996) . Con frecuencia, se ha demostrado en estudios de diferentes metaloproteasas, así como en la molécula Aº, que los sitios ricos en Histidina (His) y los residuos iónicos están asociados con la unión del Zn2+ (Chakrabarti, 1990; Perlman y Rosner, 1994; Becker y Roth, 1993; Miura et al., 2000; Yang et al., 2000) . Debido a la naturaleza química única del residuo de His, éste tiene una fuerte afinidad por los metales. Los residuos de His actúan como ligandos hacia un centro metálico (Mukherjee y Bagchi, 2006) , uniendo los grupos imidazol de las cadenas laterales de los residuos de His (Yang et al., 2000) . En los modelos teóricos de Durell et al. (1994) , los cálculos de mínima energía para los canales de Aº de tamaño completo, sumergidos en un medio lipídico, sitúan los anillos de His13 y de His14 de la molécula Aº alrededor de la entrada del poro putativo. Para probar esta predicción para el algoritmo de modelización, recientemente, se ha observado que los fragmentos peptídicos de Aº que contienen los dos residuos de His13 e His14 vecinos bloquean eficazmente la actividad del canal de Aº en bicapas lipídicas planares (Arispe et al., 2007; Aripse, 2004; Diaz et al., 2006) . Cuando la diada His-His se sustituye con residuos que no son propensos a interactuar con los residuos de His, los péptidos derivados de Aº pierden su eficacia tanto para bloquear el canal de Aº como para evitar la citotoxicidad del péptido Aº (Diaz et al., 2006) . Además, la metilación de las cadenas laterales de imidazol de los residuos de His del péptido derivado de Aº evita la formación de puentes de His y además suprime la neurotoxicidad del péptido Aº (Tickler et al., 2005) .

Aunque se han hecho progresos en la evaluación de los péptidos derivados de Aº que pueden bloquear el canal de Aº y prevenir la citotoxicidad del péptido Aº, estos péptidos representan fragmentos del polipéptido Aº y, por tanto, presentan posibles limitaciones como moléculas terapéuticas, entre las que se incluyen posibles interacciones con otras moléculas naturales, tales como el precursor proteico º-amiloide, y la resistencia a traspasar ciertas barreras naturales tales como la barrera hematoencefálica.

Resumen

La presente revelación proporciona composiciones y su uso para tratar o prevenir enfermedades en las que participan los canales iónicos de Aº tales como la EA. Como norma general, las composiciones y su uso alargan la vida de una 5 célula viva afectando a los canales de Aº de la membrana celular. Las composiciones y su uso pueden prevenir la formación de los canales de Aº o pueden afectar a la funcionalidad de los mismos. Como se revela en la presente memoria, los compuestos con una capacidad de coordinación de la histidina, tales como Ni2+, imidazol, histidina y los compuestos relacionados con la histidina, interfieren con las corrientes y la citotoxicidad de los canales de Aº. Estudios previos han demostrado que los fragmentos polipeptídicos de la molécula A tienen la capacidad de interferir con las

corrientes y la citotoxicidad de los canales de A . Sin embargo, la presente invención proporciona composiciones que comprenden compuestos con una capacidad de coordinación de la histidina distintos de los fragmentos polipeptídicos de la molécula Aº que tienen la fórmula:

denominado en lo sucesivo “NAHIS02” o

denominado en lo sucesivo “HAHIS04”,

en las que Ac es un grupo acetilo.

En términos generales, la presente revelación proporciona composiciones, su uso y procedimientos de tratamiento de al menos una célula con al menos un compuesto que tenga una capacidad de coordinación de la histidina, previniendo, 20 reduciendo y eliminando de ese modo el daño causado por los canales de A . Las composiciones, su uso y los procedimientos se pueden poner en práctica in vivo bien como terapia para tratar una enfermedad o un trastorno en el que participen los canales de Aº o como un procedimiento profiláctico para prevenir la formación y/o el funcionamiento de los canales de Aº. Asimismo, el procedimiento se puede poner en práctica in vitro para detectar los efectos de los canales de Aº sobre las células o para detectar los efectos de combinar los compuestos con capacidad de

coordinación de la histidina con otros compuestos o fármacos en células. Por consiguiente, otro aspecto de la invención se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que comprende un compuesto de fórmula:

denominado... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

en las que Ac es un grupo acetilo.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la fórmula:

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la fórmula:

4. Una composición para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, composición que comprende un 10 compuesto de fórmula:

en las que Ac es un grupo acetilo.

5. La composición para el uso de la reivindicación 4, en la que el compuesto tiene la fórmula:

6. La composición para el uso de la reivindicación 4, en la que el compuesto tiene la fórmula:

7. La composición para el uso de la reivindicación 4, en la que el compuesto tiene la fórmula: