Compuestos que comprenden cadenas de aminoalcohol cortas y complejos metálicos para la obtención de imágenes médicas.

Compuesto de fórmula (IIa) de la siguiente fórmula general: **Fórmula**

en la que:

R1, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, -COOH, -P(O)(OH)2 o -R6-P(O)-OH, en el que R6 representaun átomo de H o un grupo alquilo C1-C3, X1, X2 y X3 representan, independientemente entre sí, L-Y en el que L representa un grupo alquilo C1-C3

Y representa -CO-NR7R8 en el que R7 representa H o un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6, y R8 representa un grupo alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, siempre que al menos R7 o R8 represente un grupohidroxialquilo C1-C6;

D representa CH o N;

E representa CH o N;

F1 representa CH o N;

K1 a K12 representan cada uno independientemente H, -(CH2)j-CH3 o -(CH2)i-OH, en los que j≥0 a 3 e i≥1 a 3, o K3 oK4 con K5 o K6 y/o K7 o K8 con K9 o K10, forman un anillo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;

o un enantiómero o un diastereoisómero de estos o sus mezclas

Compuestos que comprenden cadenas de aminoalcohol cortas y complejos metálicos para la obtención de imágenes médicas

La invención se refiere a compuestos novedosos de uso para obtención de imágenes médicas de diagnóstico y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Estos compuestos se usan en particular como agentes de contraste para RMN.

La administración de productos de contraste a pacientes contribuye a mejorar la resolución de las imágenes obtenidas y la precisión del diagnóstico. Por tanto, un experto en la técnica conoce, para RMN (resonancia magnética nuclear) , un gran número de productos de contraste, denominados productos de contraste no específicos, basados en quelatos lineales o macrocíclicos de gadolinio, por ejemplo los compuestos DTPA, DTPA BMA, DTPA BOPTA, DO3A, DOTA. Los productos de contraste, que comprenden metales paramagnéticos o

superparamagnéticos, modifican el tiempo de relajación de los protones y el aumento en la relaxividad obtenido hace posible obtener una señal más fuerte y una resolución espacial superior. Los quelatos de gadolinio usados en el tratamiento clínico de seres humanos, tales como Magnevist® (DTPA) , Dotarem® (DOTA) u Omniscan® (DTPA BMA) , son de bajo peso molecular, tienen relaxividades molares r1 por Gd del orden de 3 a 4 mM-1s-1 en los campos magnéticos habituales de 0, 5 a 1, 5 teslas. Estos compuestos se denominan apropiadamente compuestos no

específicos, es decir que tienen un amplio espectro de indicaciones de diagnóstico, aunque pueden ser más o menos adecuados para ciertas indicaciones de diagnóstico, en comparación con compuestos diseñados específicamente para el direccionamiento de indicaciones altamente específicas. Por ejemplo, la técnica anterior da a conocer un gran número de compuestos que comprenden una parte de señal (tal como un derivado de DOTA o DTPA) y una parte de direccionamiento (por ejemplo péptido) destinada a reconocer específicamente una o más

moléculas biológicas generalmente sobreexpresadas en ciertas patologías, tales como cánceres, enfermedades inflamatorias o enfermedades cardiovasculares.

Sigue existiendo la necesidad de encontrar compuestos novedosos, en particular compuestos no específicos, cuya síntesis no sea demasiado compleja y que tengan una relaxividad significativamente mejor que la de los quelatos no

específicos ya conocidos, con el fin de aumentar la eficacia en la obtención de imágenes de diagnóstico.

Entre los quelatos conocidos, se han dado a conocer en particular en el documento EP 438206 quelatos de ácido biciclopoliazamacrociclocarboxílico de fórmula (I) :

(I)

en la que X representa un grupo carboxilato o fosfato y Ro representa un grupo alquilo o fenilo, o uno de los

símbolos Ro es un grupo que forma un enlace con una molécula biológica. Entre estos compuestos, un experto en la técnica conoce el siguiente compuesto, indicado PCTA en el resto de la descripción (Inorganic Chemistr y , 36 (14) , 2992-3000 (1997) , y Magn. Reson. Chem., 36, S200-208 (1998) ) .

PCTA

Los compuestos conocidos que tienen la estructura principal de fórmula (I) de tipo PCTA tienen una relaxividad del -1Gd-1

orden de 4 a 6 mM-1s .

Debe recordarse que los compuestos de fórmula (I) son ventajosos ya que hacen posible los intercambios de dos moléculas de agua por quelato con el fin de completar la esfera de coordinación del gadolinio (9 interacciones posibles) presente en el quelato. Esto se debe a que la estructura principal de PCTA aporta 7 interacciones posibles (4 átomos de nitrógeno + 3 grupos funcionales de ácido) , lo que deja una interacción entre el gadolinio y 2 moléculas de agua, indicada q=2 (es decir, 9-7) .

Más específicamente, el documento WO 93/11800 da a conocer compuestos de fórmula (I) con grupos Ro elegidos de H, OH o alquilo C1-C3. El documento US 5403572 da a conocer compuestos en los que los grupos Ro pueden ser alcoholes; la síntesis de estos compuestos implica la síntesis de la cadena de alcohol y luego, mediante una

reacción de alquilación, el acoplamiento de esta cadena con los átomos de nitrógeno del macrociclo.

Tales compuestos, cuyos grupos Ro son alquilos o alcoholes, son susceptibles de mostrar relaxividades bastante variables y bastante bajas, tal como se describirá a continuación.

Además, el documento US 6440956 da a conocer compuestos con Ro = -CH2-CH2-CO-NH-Y, en el que Y representa necesariamente una cadena de aminoalcohol pesada, con ejemplos de cadenas con un peso molecular de aproximadamente 500 a 1.500. Estos compuestos con un peso molecular del orden de 3.000 tienen una relaxividad muy alta, del orden de 20 a 30 mM-1s-1Gd-1, pero presentan el problema de una síntesis industrialmente cara y de una viscosidad excesivamente alta, no siendo posible que su concentración durante su administración sea muy alta.

Además, estos compuestos pueden mostrar propiedades altamente específicas en el compartimento vascular, tales como comportamiento de agente de difusión lenta (LDA) , que no se desean necesariamente en un compuesto no específico o compuesto de baja especificidad. En particular, estos compuestos pueden difundirse al interior del sistema nervioso central.

Un problema importante que debe resolverse es por tanto tener éxito en la obtención de compuestos novedosos que muestren tanto una síntesis química simplificada como una relaxividad notablemente mejorada en comparación con los compuestos no específicos ya descritos o disponibles comercialmente.

Otro problema es el de obtener compuestos que tengan una eficacia en la obtención de imágenes (relaxividad) que

no se vea perjudicialmente afectada cuando se usen en campos magnéticos altos, en particular por encima de 3 teslas. Esto se debe a que los dispositivos de obtención de imágenes médicas se están desarrollando en la dirección de un aumento en el campo. Debe recordarse que la relaxividad de numerosos compuestos conocidos que comprenden una estructura principal de DOTA, DTPA o DO3A disminuye notablemente en campos altos.

Sorprendentemente, el solicitante ha tenido éxito en la obtención de productos muy eficaces injertando ramificaciones, ya no pesadas ni complejas sino, por el contrario, cortas, en las cadenas en la posición α con respecto a los grupos funcionales carboxilo quelantes. Los resultados son particularmente ventajosos usando cadenas de aminoalcohol, siendo esta la situación especialmente en el caso de los compuestos que muestran un valor de q=2 (en particular, quelatos de tipo de PCTA y DO3A) , y por tanto forman compuestos denominados

45 compuestos (II) en el resto de la descripción.

El solicitante ha obtenido por tanto compuestos que, cuando se complejan con un metal, tienen una relaxividad (eficacia en la obtención de imágenes) y una eficacia de masa (precio de coste industrial) que se mejoran muy notablemente, con valores de r1 del orden de 9 a 15 mM-1s-1Gd-1, es decir multiplicados por un factor de 2 a 3 con respecto a derivados anteriores, en particular PCTA, DO3A, DOTA o DTPA.

Estos compuestos (II) , cuando no comprometen una parte de direccionamiento biológica, muestran varias características funcionales que son particularmente extraordinarias una vez combinadas:

55. no ionicidad: esto hace posible restringir enormemente la osmolalidad del producto que va a inyectarse y por tanto la dosis de producto inyectado, que es un criterio ventajoso para productos de contraste con el fin de mejorar la comodidad de los pacientes (siendo la osmolalidad más cercana a la osmolalidad plasmática) , y reducir el coste de la inyección.

- alta hidrofilia: esto hace posible la solubilidad apropiada y falta de toxicidad del producto.

- alta relaxividad (alta intensidad de la señal) : la relaxividad es alta y no se ve perjudicialmente afectada (no se atenúa) por los grupos hidroxilo de la estructura.

65. bajo precio de coste industrial (en particular eficacia de masa alta) : los compuestos, notablemente los compuestos II, permiten conseguir una relaxividad alta de aproximadamente 12 mM-1s-1Gd-1 con un peso molecular de tan sólo aproximadamente de 800 a 1.000.

- bajo peso molecular, haciendo posible obtener una biodistribución... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (IIa) de la siguiente fórmula general:

(IIa)

en la que:

R1, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, -COOH, -P (O) (OH) 2 o –R6-P (O) -OH, en el que R6 representa un átomo de H o un grupo alquilo C1-C3, X1, X2 y X3 representan, independientemente entre sí, L-Y en el que

L representa un grupo alquilo C1-C3

Y representa -CO-NR7R8 en el que R7 representa H o un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxialquilo C1-C6, y R8 representa un grupo alquilo C1-C6 o hidroxialquilo C1-C6, siempre que al menos R7 o R8 represente un grupo hidroxialquilo C1-C6;

D representa CH o N;

E representa CH o N;

F1 representa CH o N;

K1 a K12 representan cada uno independientemente H, - (CH2) j-CH3 o - (CH2) i-OH, en los que j=0 a 3 e i=1 a 3, o K3 o K4 con K5 o K6 y/o K7 o K8 con K9 o K10, forman un anillo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono;

o un enantiómero o un diastereoisómero de estos o sus mezclas. 30

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque E representa un átomo de N y D y F1 representan CH.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque X1 a X3 representan

independientemente - (CH2) n-CO-NR7R8, en el que n es de entre 1 y 3, R7 representa H o un grupo metilo y R8 35 representa un grupo hidroxialquilo C1-C6.

4. Compuesto según la reivindicación 3, de fórmula (IIa)

caracterizado porque X1 a X3 representan independientemente - (CH2) n-CONR7R8, en el que, n es de entre 1 y 3, R7 representa H o un grupo metilo y R8 representa un grupo hidroxialquilo C1-C4.

5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque X1 a X3 representan independientemente - (CH2) n

45 CONR7R8, en el que n es de entre 1 y 3, R7 representa H y R8 representa -CH2-CH2OH, -CHOH-CH2OH, -CH (CH2OH) 2, -CH2- (CHOH) p-CH2OH, con p=1 a 4, o -C- (CH2OH) 3.

6. Multímero, preferiblemente dímero o trímero, de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Compuesto vectorizado que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, 5 acoplado a un biovector por medio opcionalmente de un grupo de unión.

8. Complejo de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o de un multímero según la reivindicación 6 o de un compuesto vectorizado según la reivindicación 7 con M, representando M un ión de un metal paramagnético de número atómic.

2. 29.

4. 44 .

5. 70 o un radionúclido elegido de 99Tc, 117Sn, 111In, 97Ru, 67Ga,

68Ga, 89Zr, 177Lu, 47Sc, 105Rh, 188Re, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 90Y, 159Gd, 149Pr y 166Ho.

9. Complejo según la reivindicación 8, caracterizado porque el ión de un metal paramagnético se elige de Gd3+, Mn2+ y Fe3+.

10. Complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque muestra: -1Gd-1

- una relaxividad en agua de al menos 10 mM-1s ,

- una osmolalidad de entre 800 y 1.200 mOsm/kg, para una concentración de Gd de 400 a 600 mM, y 20

- una relaxividad sustancialmente estable entre 20 y 300 MHz, o un aumento de relaxividad más allá de 20 MHz.

11. Complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque se elige de los complejos de

las siguientes fórmulas: 25

12. Complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque se elige de los complejos de las siguientes fórmulas:

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o

un multímero según la reivindicación 6 o un compuesto vectorizado según la reivindicación 7 o un complejo según 10 una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente aditivos de formulación.

14. Composición farmacéutica lipídica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1

a 5 o un multímero según la reivindicación 6 o un compuesto vectorizado según la reivindicación 7 o un complejo 5 según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 unido a una nanopartícula lipídica.

15. Composición de diagnóstico para obtención de imágenes por resonancia magnética, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un multímero según la reivindicación 6 o un compuesto vectorizado según la reivindicación 7 o un complejo según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.

16. Procedimiento para la preparación de un complejo metálico según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 de un compuesto de fórmula (IIa) en la que X1 a X3 representan independientemente - (CH2) n-CO-NR7R8, en el que n=1 a 3 y R7 y R8 son tal como se definen en la reivindicación 1, que comprende las fases:

a) hacer reaccionar el macrociclo condensado de la siguiente fórmula (IV)

en la que D, E y F1 son tal como se definen en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula R’OOC-CHQ- (CH2) n-COOR’, en la que n=1 a 3, Q representa un grupo saliente, y R’ representa H o un grupo alquilo (C1-C3) o bencilo, con el fin de obtener el hexácido o éster de la siguiente fórmula

(V)

b) hidrolizar o hidrogenar opcionalmente los grupos funcionales de éster del hexácido de fórmula (V) cuando R’ es distinto de H, con el fin de obtener el hexácido de fórmula (Va)

en la que D, E y F1 son tal como se definieron anteriormente y n es de entre 1 y 3;

c) hacer reaccionar el hexácido de fórmula (Va) con una sal o un óxido del metal que va a complejarse, con el fin de 35 obtener el complejo correspondiente o una de sus sales con una base;

d) hacer reaccionar el complejo, en presencia de un agente que activa grupos funcionales de ácido carboxílico, con el grupo aminoalcohol o grupos NHR7R8, en los que R7 y R8 son tal como se definen en la reivindicación 1, con el fin de obtener la triamida de fórmula (IIa) , en la que X1 a X3 representan independientemente - (CH2) n-CO-NR7R8 en

el que n=1 a 3 y R7 y R8 son tal como se definen en la reivindicación 1.