Conjugado de biciclamo para IRM y gammagrafía de enfermedades asociadas al receptor CXCR4.

Compuesto que comprende, por un lado, una parte de orientación a receptores CXCR4 y,

por otro lado, una partede detección que puede identificarse por un procedimiento de imaginología médica, en el que la parte de deteccióncomprende un quelato lineal o macrocíclico de ión de metal paramagnético o de radionucleido o de metaldesplazante y la parte de orientación es un biciclamo.

Conjugado de biciclamo para IRM y gammagrafía de enfermedades asociadas al receptor CXCR4

La invención se refiere a compuestos de diagnóstico destinados a orientarse a receptores de quimiocinas, especialmente receptores CXCR4, y al uso de estos compuestos en el campo de la imaginología médica.

Las quimiocinas son moléculas de la familia de las citocinas que presentan propiedades de activación, en particular de células de la familia de los leucocitos, que hacen intervenir especialmente propiedades quimioatractoras, propiedades de movilización del calcio por aumento del calcio intracelular y propiedades de liberación de enzimas (exocitosis) . Estas quimiocinas son conocidas por su papel eventual como mediadores de la inflamación. Se han descrito varias quimiocinas por referencia a su estructura y su afinidad por uno o varios receptores, y por referencia a sus propiedades biológicas, en la publicación de Baggiolini M. et al (“Advances in Immunology” (1994) , vol. 55, páginas 97-179) . La publicación de Wells T.N.C. et al. (Journal of Leukocyte Biology, vol. 59, enero de 1996, 53-60) describe la estructura tridimensional de varias quimiocinas y sus receptores, específicos o no. De forma general, estas quimiocinas se caracterizan por la presencia en su estructura primaria de residuos de cisteína conservados (1 a 4 residuos, especialmente) , basándose en los cuales se han distinguido varias subfamilias según la posición de las dos primeras cisteínas. Estas familias comprenden aquellas de las proteínas CXC o de las proteínas CC. La presencia de estos residuos de cisteína induce la formación de puentes disulfuro.

Se ha demostrado el papel determinante de las quimiocinas y de sus receptores en la proliferación cancerosa debida a metástasis, especialmente de carcinomas pulmonares (Muller et al., Nature 410: 50-6 (2001) , WO 99/47518) . Las células malignas procedentes de tumores primarios van a colonizar otros tejidos pasando por la circulación sanguínea o linfática, interviniendo quimiocinas en este proceso. Los mecanismos moleculares implicados en la progresión y la metástasis tumoral (movilidad, migración, proliferación celular, adhesión de células cancerosas circulantes a las células endoteliales) no se han dilucidado totalmente. Sin embargo, se ha demostrado el papel de los receptores CXCR4 y se han descrito ligandos capaces de orientarse a receptores CXCR4 e inhibir así la progresión tumoral, especialmente en el documento US 2004/0132642.

La invención se refiere a la orientación a receptores CXCR4 no para el tratamiento, sino para el diagnóstico de una patología cancerosa, y en particular la evaluación de los riesgos y del estado de progresión de metástasis.

Mukai et al. (J. Label Compd. Radiopharm. 2003: 46: S1-S403, página S304) han descrito el uso del compuesto 111In-DTPA-Ac-TZ14011 basado en el péptido TZ14011 orientado a CXCR4 para el radiodiagnóstico de tumores metastásicos.

El especialista en la materia conoce especialmente para IRM (imaginología por resonancia magnética) un gran número de productos de contraste, llamados no específicos, basados en quelatos de metal paramagnético tal como gadolinio, lineales o macrocíclicos, especialmente DTPA, DTPA BMA, DTPA BOPTA, DO3A, TETA, TRITA, HETA, DOTA-NHS, TETA-NHS, PCTA, DOTA, M4DOTA, M4DO3A, M4DOTMA, MPDO3A, HBED, EHPG, BFC. Pero estos compuestos no permiten sin embargo reconocer específicamente una zona patológica, y en particular metástasis tumorales.

En contraposición a un producto no específico de la técnica anterior (sin orientación a marcador biológico) , los compuestos según la invención pretenden identificar específicamente las dianas biológicas (células, tejidos) que presentan una sobreexpresión de receptores CXCR4 con relación a una zona no patológica. En particular, los compuestos según la invención están destinados a orientarse a células tumorales que expresan los receptores CXCR4, y preferiblemente células metastásicas.

Así, según un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos que comprenden por un lado una parte de biovector de orientación a CXCR4, y por otro lado una parte de detección (entidad señal) que puede identificarse por un procedimiento de imaginología médica.

La parte de detección es típicamente un agente de contraste detectable por imaginología de IRM, rayos X, gammagrafía, TAC, TEP, imaginología de CEST y especialmente Lipocest (nanopartículas lipídicas expuestas a una imaginología de CEST) .

En el caso de IRM, se obtiene el contraste gracias a la administración de agentes de contraste que contienen metales paramagnéticos o superparamagnéticos que tienen efecto sobre la relajabilidad de los protones del agua. En el caso de la gammagrafía, se obtiene el contraste por la localización específica de un compuesto radiofarmacéutico emisor de rayos y o 1.

En el caso de TEP, se obtiene el contraste por la localización específica de un compuesto radiofarmacéutico emisor de positrones.

En el caso de imaginología de CEST, se usa típicamente un metal de desplazamiento apropiado (metal desplazante) .

La invención usará para la orientación a receptores CXCR4 biovectores elegidos entre los biciclamos.

La parte de señal comprende al menos un quelato, pudiendo usarse un gran número de quelatos.

Se podrá usar especialmente un quelato de un grupo quelante lineal entre: EDTA, DTPA ácido dietilentriaminopentaacético, N-[2-[bis (carboximetil) amino]-3- (4-etoxifenil) propil]-N-[2-[bis (carboximetil) amino]etil]-Lglicina (EOB-DTPA) , ácido N, N-bis-[2-[bis (carboximetil) amino]etil]-L-glutámico (DTPA-GLU) , N, N-bis-[2[bis (carboximetil) amino]etil]-L-lisina (DTPA-LYS) , derivados monoamida o bisamida de DTPA tales como N, N-bis-[2[carboximetil[ (metilcarbamoil) metil]amino]etil]glicina (DTPA-BMA) , ácido 4-carboxi-5, 8, 11-tris (carboximetil) -1-fenil-2ºxa-5, 8, 11-triazatridecan-13-oico (BOPTA) .

Se podrá usar especialmente un quelato de un grupo quelante macrocíclico entre ácido 1, 4, 7, 10tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraacético (DOTA) , ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7-triacético (DO3A) , ácido 10- (2-hidroxipropil) -1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7-triacético (HPDO3A) , ácido 2-metil-1, 4, 7, 10tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraacético (MCTA) , ácido (a, a’, a", a"') -tetrametil-1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano1, 4, 7, 10-tetraacético (DOTMA) , ácido 3, 6, 9, 15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15) , 11, 13-trien-3, 6, 9-triacético (PCTA) y NOTA.

Se podrán usar también derivados en los que uno o varios grupos carboxílicos están en forma de una sal, éster o amida correspondiente; o un compuesto correspondiente en el que uno o varios grupos carboxílicos se reemplazan por un grupo fosfónico y/o fosfínico tal como ácido 4-carboxi-5, 11-bis (carboximetil) -1-fenil-12-[ (fenilmetoxi) metil]-8 (fosfonometil) -2-oxa-5, 8, 11-triazatridecan-13-oico, N, N'-[ (fosfonometilimino) di-2, 1-etanodiil]bis[N (carboximetil) glicina], N, N'-[ (fosfonometilimino) di-2, 1-etanodiil]bis[N- (fosfonometil) glicina], N, N'-[ (fosfinometilimino) di2, 1-etanodiil]bis[N- (carboximetil) glicina], ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10tetraquis[metilen (metilfosfónico) ] o ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraquis[metilen (metilfosfínico) ].

Se puede usar también un quelato de un grupo quelante entre: DOTA, gadofluorinas, DO3A, HPDO3A, TETA, TRITA, HETA, DOTA-NHS, M4DOTA, M4DO3A, PCTA y sus derivados 2-bencil-DOTA, ácido a- (2-fenetil) -1, 4, 7, 10tetraazaciclododecano-1-acético-4, 7, 10-tris (metilacético) , ácido 2-bencilciclohexildietilentriaminopentaacético, 2bencil-6-metil-DTPA, 6, 6"-bis-[N, N, N", N"-tetra (carboximetil) aminometil) -4'- (3-amino-4-metoxifenil) -2, 2':6', 2"terpiridina, ácido N, N'-bis (piridoxal-5-fosfato) etilendiamino-N, N'-diacético (DPDP) y ácido etilendinitrilotetraquis (metilfosfónico) (EDTP) .

De manera más amplia, el quelato o quelatos que forman la entidad de señal podrán responder a la fórmula del documento WO 01/60416.

El acoplamiento de quelatos con biovectores es conocido de la técnica anterior, y hace intervenir generalmente un enlace químico (ligador) tal como se describe en el documento WO 01/60416. La estructura y naturaleza química del ligador se definen para permitir el acoplamiento químico entre el biovector y el quelato o quelatos usados.

En el caso de IRM, la relajabilidad de estos quelatos en imaginología de T1 es típicamente del orden de 4 a 20 mmol-1Gd-1s-1. Se recuerda que la relajabildiad longitudinal r1 de un producto de contraste paramagnético da la medida de su eficacia magnética y permite apreciar... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que comprende, por un lado, una parte de orientación a receptores CXCR4 y, por otro lado, una parte de detección que puede identificarse por un procedimiento de imaginología médica, en el que la parte de detección comprende un quelato lineal o macrocíclico de ión de metal paramagnético o de radionucleido o de metal desplazante y la parte de orientación es un biciclamo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la parte de detección es un quelato lineal o macrocíclico de ión de metal paramagnético o de metal desplazante. 10

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que el grupo quelante se elige entre los compuestos DTPA, DTPA BMA, DTPA BOPTA, DO3A, TETA, TRITA, HETA, DOTA, TETA, NOTA, PCTA y sus derivados, preferiblemente PCTA.

4. Composición de diagnóstico que comprende un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de una composición destinada al

diagnóstico de una patología asociada a una sobreexpresión o una subexpresión de receptores CXCR4, 20 preferiblemente el diagnóstico de tumores, especialmente de metástasis tumorales.

6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque la composición comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.