Compuestos novedosos.
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**
en la que
A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenil o 5-fluoro-5 2-hidroxi-fenil;
R1 representa -N (R2)C(R3)(R4)CONHR5 ó
R2 representa hidrógeno o metilo;
R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o R3 y R4 representan cada unometilo;
y
R5 representa hidrógeno o metilo;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/053795.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE BERKELEY AVENUE GREENFORD MIDDLESEX UB6 0NN REINO UNIDO.
Inventor/es: BIGGADIKE, KEITH, MCLAY, IAIN, MCFARLANE, COOPER,Anthony,William,James , HOUSE,David, WOOLLAM,GRAHAME ROBERT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4409 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
- A61P5/44 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07D231/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
- C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
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Fragmento de la descripción:
Compuestos Novedosos
La presente invención se refiere a compuestos no esteroideos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y el uso de los compuestos para la preparación de un medicamento, en particular para el tratamiento de las afecciones inflamatorias y/o alérgicas.
Los receptores nucleares son una clase de proteínas relacionadas de forma estructural implicadas en la regulación de la expresión genética. Los receptores hormonales esteroideos son un subconjunto de esta familia cuyos ligandos naturales comprenden normalmente a los esteroides endógenos tales como estradiol (receptor de estrógenos) , progesterona (receptor de progesterona) y cortisol (receptor de glucocorticoides) . Los ligandos artificiales de estos receptores desempeñan un papel importante en la salud humana, en particular el uso de los agonistas de glucocorticoides para tratar un amplio intervalo de afecciones inflamatorias.
Los glucocorticoides ejercen sus acciones en el receptor de glucocorticoides (GR) a través de al menos dos mecanismos intracelulares, transactivación y transrepresión (véase: Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107: 139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11: 2241-2246) . La transactivación implica la unión directa del receptor de glucocorticoides a los elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) distintos al ácido desoxirribonucleico (ADN) dentro de los promotores genéticos, normalmente, pero no siempre, aumentando la transcripción del producto genético corriente abajo. Últimamente, se ha mostrado que el GR también puede regular la expresión genética a través de una vía adicional (transrepresión) en la que el GR no se une directamente al ADN. Este mecanismo implica la interacción del GR con otros factores de transcripción, en particular con NFkB y AP1, conduciendo a la inhibición de su actividad pro-transcripcional (Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23-43; y Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107: 139S) . Muchos de los genes implicados en la respuesta inflamatoria están activados transcripcionalmente a través de las vías de NFkB y AP1 y por tanto la inhibición de esta vía mediante los glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (véase: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436-441; y Cato, A.C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371-378) .
A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de una amplia gama de afecciones, se asocian varios efectos secundarios con los aumentos patológicos del cortisol endógeno o el uso del exógeno y, en particular, de losglucocorticoides administrados de manera sistémica. Éstos incluyen la reducción en la densidad mineral del hueso (Wong, C.A., Walsh, L.J., Smith, C.J.P. y col. (2000) Lancet 355: 1399-1403) , la ralentización del crecimiento (Allen,
D.B. (2000) Allergy 55: suppl 62, 15-18) , los hematomas en la piel (Pauwels, R.A., Lofdahl, C-G., Latinen, L.A. y col. (1999) N Engl J Med 340: 1948-1953) , el desarrollo de cataratas (Cumming, R.G., Mitchell, P. & Leeder, S.R. (1997) N Engl J Med 337:8-14) y la desregulación del metabolismo de los lípidos y de la glucosa (Faul, J.L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317: 1491; y Andrews, R.C. & Walker, B.R. (1999) Clin Sci 96: 513-523) . Los efectos secundarios a menudo son lo suficientemente graves como para limitar la dosis de glucocorticoide que se puede usar para tratar la patología subyacente que conduce a una eficacia reducida del tratamiento.
Los glucocorticoides habituales conocidos han resultado ser útiles en el tratamiento de la inflamación, rechazo tisular, autoinmunidad, diversos tumores malignos, tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, fiebre reumática, poliarteritis nodosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de las líneas celulares mieloides, proliferación inmune/apoptosis, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de las citoquinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, apoplejía y lesión de la médula espinal, hipercalcemia, hiperglicemia, insuficiencia adrenal aguda, insuficiencia adrenal primaria crónica, insuficiencia adrenal secundaria, hiperplasia adrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little.
Los glucocorticoides son especialmente útiles en los estados de enfermedad que implican la inflamación sistémica tales como la enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nodosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, osteoartritis, rinitis estacional, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmune, trasplante de órganos, hepatitis y cirrosis. Los glucocorticoides también se han usado como inmunoestimulantes y represores y como agentes para la curación de las heridas y para la reparación de los tejidos.
Los glucocorticoides también han encontrado uso en el tratamiento de enfermedades tales como alopecia con inflamación del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenoso, pénfigo vulgar, penfigoide ampollar, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes gestacional, fascitis eosinofílica, policondritis recidivante, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliativa, eritema nodoso, acné, hirsutismo, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de linfocitos T.
El documento WO2005/003098A1 describe los derivados del pentanol de fórmula general: que están sustituidos con quinazolina, quinoxalina, cinolina, indazol, ftalazina, naftiridina, benzotiazol, dihidroindolona, dihidroisoindolona, benzimidazol o indol, un procedimiento para la producción de los mismos y el uso de los mismos como agentes antiinflamatorios.
En una realización, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) :
en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo o 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo; R1 representa -N (R2) C (R3) (R4) CONHR5 ó
R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroxietilo, o R3 y R4 cada uno representa metilo; y R5 representa hidrógeno o metilo; y las sales y los solvatos de los mismos (en lo sucesivo en el presente documento "compuestos de la invención") .
En una realización adicional, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) :
en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenilo o 5-fluoro-2-hidroxi-fenilo; R1 representa -N (R2) C (R3) (R4) CONHR5 ó
R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroximetilo o R3 y R4 cada uno representa metilo; y R5 representa hidrógeno o metilo; y las sales y los solvatos de los mismos; en la que el compuesto no es 1-{[3- (4-{[ (2R) -4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) fenil]carbonil}-D-prolinamida o una sal de la solvato de la misma.
Los compuestos de fórmula (I) contienen uno o dos centros quirales. De esta manera hay hasta cuatro posibles estereoisómeros de cada compuesto de fórmula (I) . Adicionalmente, al menos uno de los posibles estereoisómeros de cada compuesto de fórmula (I) modula el receptor de glucocorticoides.
El término "modulador" se usa en el presente documento para hacer referencia a un compuesto que puede ser, por ejemplo, un agonista, un agonista parcial o un antagonista del receptor de glucocorticoides. En una realización, un modulador del receptor de glucocorticoides puede ser un agonista del receptor de glucocorticoides.
Los compuestos de la invención pueden proporcionar agonismo del receptor de glucocorticoides.
Los compuestos de la invención pueden tener una solubilidad acuosa adecuada para permitir la formulación en forma de una solución acuosa, por ejemplo en forma de una solución acuosa para la administración intranasal.
Los... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) :
en la que A1 representa 5-fluoro-2-metoxi-fenil o 5-fluoro-2-hidroxi-fenil; R1 representa -N (R2) C (R3) (R4) CONHR5 ó
R2 representa hidrógeno o metilo; R3 representa hidrógeno y R4 representa hidrógeno, metilo o hidroximetilo, o R3 y R4 representan cada uno
metilo; y R5 representa hidrógeno o metilo;
o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A1 representa 5-fluoro-2-metoxifenilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que R1 representa
4. Un compuesto como se ha descrito en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 17 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6metil-1H-indazol-1-il) benzamida; N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6metil-1H-indazol-1-il) benzamida (enantiómero A) ; N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6
metil-1H-indazol-1-il) benzamida (enantiómero B) ; N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6metil-1H-indazol-1-il) -N-metilbenzamida; N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6metil-1H-indazol-1-il) -N-metilbenzamida (enantiómero A) ;
N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6metil-1H-indazol-1-il) -N-metilbenzamida (enantiómero B) ; N-[ (1R) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida; N-[ (1R) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2
(trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida (diastereómero A) ; N-[ (1R) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida (diastereómero B) ; N-[ (1S) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida; N- (2-amino-1, 1-dimetil-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida; N- (2-amino-1, 1-dimetil-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida (enantiómero A) ; N- (2-amino-1, 1-dimetil-2-oxoetil) -3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida (enantiómero B) ; 1-{[3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1il) fenil]carbonil}-L-prolinamida; 1-{[3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1il) fenil]carbonil}-D-prolinamida; 1-{[3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1il) fenil]carbonil}-D-prolinamida (diastereómero A) ; 1-{[3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1il) fenil]carbonil}-D-prolinamida (diastereómero B) ; N-[ (1S) -2-amino-1- (hidroximetil) -2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1 H-indazol-1-il) benzamida; N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil1H-indazol-1-il) -N-metilbenzamida; N- (2-amino-2-oxoetil) -3- (4-{[4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil1H-indazol-1-il) benzamida; N-[ (1R) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida; 1-{[3- (4-{[4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1il) fenil]carbonil}-D-prolinamida; 3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) -N[2- (metilamino) -2-oxoetil]benzamida; N-[ (1S) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) -N-metilbenzamida; N-[ (1R) -2-amino-1-metil-2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) -N-metilbenzamida; N-[ (1R) -2-amino-1- (hidroximetil) -2-oxoetil]-3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2 (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzamida; 1-{[3- (4-{[ (2R) -4- (5-fluoro-2-hidroxifenil) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1il) fenil]carbonil}-D-prolinamida; o
Una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
1. {[3- (4-{[ (2R) -4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol1-il) fenil]carbonil}-D-prolinamida; o
una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es:
1-{[3- (4-{[ (2R) -4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol1-il) fenil]carbonil}-D-prolinamida.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que es:
1-{[3- (4-{
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