Un compuesto dirigido a integrinas, que comprende al menos un componente dirigido integrinas unido de formacovalente a un engarce lineal o ramificado que está unido de forma covalente a al menos un componente funcional,

en el que dicho componente dirigido a integrinas es un peptidomimético de RGD, y en el que dicho al menos uncomponente funcional es un anticuerpo de aldolasa y dicho al menos un componente dirigido a integrinas está unidode forma covalente mediante el engarce al sitio de unión del anticuerpo.

Compuestos dirigidos a integrinas

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a compuestos dirigidos a integrinas y a procedimientos para fabricar y utilizar los compuestos. El uso de sustancias de quimioterapia potentes tiene algunas limitaciones claras relacionadas principalmente con la toxicidad del fármaco. La dosis del fármaco que se necesita para la terapia a menudo hace que los pacientes sean susceptibles a infecciones potencialmente fatales, toxicidad cardiaca y otros efectos secundarios. La mejora de la comprensión de la biología del cáncer ha conducido a "terapias dirigidas" más específicas. Los antígenos expresados en la superficie de las células afectadas (por ejemplo, las células tumorales) forman la base de la aproximación de "suministro de fármacos dirigidos por anticuerpos monoclonales". Por desgracia, no obstante, los antígenos tumorales presentan a menudo una regulación negativa debido a la resistencia a los fármacos: esto limita la efectividad de la aproximación de "suministro de fármacos dirigidos por anticuerpos monoclonales". Por otra parte, las moléculas diana expresadas en la superficie de las células tumorales endoteliales son fácilmente accesibles a las moléculas dirigidas que circulan en la sangre. Además, a diferencia de las células tumorales, las células tumorales endoteliales son genéticamente estables y es improbable que presenten regulación negativa debido a la resistencia a los fármacos. Por lo tanto, las moléculas expresadas en la superficie de las células tumorales endoteliales parecen ser un receptor apropiado para el "suministro de fármacos dirigidos".

La presente invención soluciona problemas de la técnica proporcionando nuevos compuestos dirigidos a las células que expresan integrinas. Tales compuestos tienen aplicaciones diagnósticas y terapéuticas en el cáncer y en otras enfermedades.

Breve resumen de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto dirigido a integrinas, que comprende al menos un componente dirigido a integrinas unido de forma covalente a un engarce lineal o ramificado que está unido de forma covalente a al menos un componente funcional, en el que dicho componente dirigido a integrinas es un peptidomimético de RGD, y en el que dicho al menos un componente funcional es un anticuerpo de aldolasa y dicho al menos un componente dirigido a integrinas está unido de forma covalente a través de un engarce al sitio de unión del anticuerpo.

En alguna realizaciones, el compuesto dirigido a integrinas es específico para integrinas tales como avh3 o avh5. Se desvelan las estructuras del núcleo de los peptidomiméticos de RGD preferentes para su uso en realizaciones de compuestos dirigidos particulares.

Los compuestos dirigidos a integrinas de la presente invención confieren diversos beneficios sobre el uso los compuestos por sí solos. Por ejemplo, el componente funcional generalmente puede prolongar la vida media in vivo de un componente dirigido de menor tamaño. También, la potencia biológica u otras características biológicas de un compuesto dirigido a integrinas se pueden modificar mediante la adición de una función o funciones efectoras proporcionadas por un componente funcional tal como un anticuerpo. Además, el componente dirigido a integrinas, en virtud del aumento de tamaño que le confiere la unión del componente funcional, puede permitir al agente dirigido funcionar con nuevas capacidades.

También se proporcionan procedimientos para la producción de los compuestos dirigidos a integrinas de la presente invención. En una realización, se prepara un compuesto de engarce del componente dirigido a integrinas que incluye un componente dirigido a integrinas y un engarce que incluye un grupo reactivo para la reacción covalente con un resto reactivo susceptible del componente funcional. En otro enfoque, se prepara un compuesto de engarce del componente funcional que incluye un componente funcional y un engarce que incluye un grupo reactivo para la reacción covalente con un resto reactivo susceptible de un componente dirigido a integrinas. En aún otra aproximación, el componente dirigido y el componente funcional se unen cada uno a un engarce con grupos reactivos o a un engarce con un resto susceptible de modo que el compuesto dirigido se forma cuando los dos engarces se unen de forma covalente.

Se desvelan de forma adicional compuestos engarce-componente dirigido a integrinas y compuestos engarcecomponente funcional para la unión covalente de un componente dirigido integrinas a un componente funcional. En algunas realizaciones, el engarce incluye un grupo reactivo para la unión covalente al otro componente. En algunas realizaciones, el grupo reactivo del engarce es una cetona, un dicetona, una beta lactama, un éster activo de succinimida, una halocetona, una lactona, un anhídrido, un epóxido, un aldehído o una maleimida.

Se describen diversas características químicas de los compuestos engarce-componente dirigido a integrinas y de los compuestos engarce-componente funcional. En una realización, el engarce tiene la fórmula general X-Y-Z, en la que X es una cadena de átomos de conexión, lineal o ramificada, que comprende cualquiera de los átomos C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br, e I, o una sal de la misma, y comprende una unidad de éter que se repite de 2 a 100 unidades; Y es opcional y es un anillo de 5 o 6 miembros homo o hetero carbocíclico, saturado o no saturado, sencillo o condensado, localizado dentro de 1 a 20 átomos de Z; y Z es un grupo reactivo para la unión covalente de uno o más agentes dirigidos a un resto susceptible tal como una cadena lateral de un aminoácido reactivo. El componente dirigido o el componente funcional se pueden unir a X ó Y ó a X e Y cuando se incluyen los componentes múltiples en el compuesto dirigido.

Además se desvelan procedimientos para el suministro de un componente funcional a las células y a los tejidos asociados a integrinas de un individuo. El procedimiento incluye la administración al individuo de un compuesto dirigido a integrinas de la presente invención. En algunas realizaciones del procedimiento, el componente funcional es un agente terapéutico que incluye el componente funcional.

Además se proporciona de forma adicional un compuesto dirigido a integrinas de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que involucra a las integrinas en un individuo. Se administra al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto dirigido a integrinas de la presente invención que incluye un componente funcional que es un agente terapéutico. La enfermedad o afección es susceptible al agente terapéutico de un modo tal que produce un efecto de reducción o prevención de los síntomas asociados con la enfermedad o afección. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección involucra una deficiencia en la angiogénesis, el metabolismo óseo, la inflamación o el crecimiento celular.

La presente invención proporciona de forma adicional composiciones farmacéuticas o medicamentos que incluyen un compuesto dirigido a integrinas de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra ejemplos de agentes dirigidos a integrinas de los que los Paneles A-E son peptidomiméticos de RGD mientras que el Panel F es un péptido de RGD. Las estructuras del núcleo provienen de los siguientes documentos: Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.335.330 (Panel A) , Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.693.636 (Panel B) , Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.040.311 (Panel C) , y Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.001.117 (Panel E) .

La Figura 2 es un diseño general de engarce (Panel A) y una realización específica (Panel B; SCS-873) mostrada junto con un agente dirigido.

La Figura 3 muestra el esquema general de una realización de un compuesto engarce-agente dirigido con un engarce ramificado y dos agentes dirigidos idénticos (Panel A) con realizaciones específicas en el Panel B (engarce diceto más agente dirigido a integrinas; compuesto 26) , y en el Panel C (engarce diceto más agente dirigido a integrinas; compuesto 27) . El punto de ramificación está en la parte de la cadena de conexión del engarce.

La Figura 4 muestra un esquema general de una realización de un compuesto engarce-agente dirigido con un engarce ramificado y dos agentes dirigidos diferentes (Panel A) con una realización específica en el Panel B (engarce... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto dirigido a integrinas, que comprende al menos un componente dirigido integrinas unido de forma covalente a un engarce lineal o ramificado que está unido de forma covalente a al menos un componente funcional, en el que dicho componente dirigido a integrinas es un peptidomimético de RGD, y en el que dicho al menos un componente funcional es un anticuerpo de aldolasa y dicho al menos un componente dirigido a integrinas está unido de forma covalente mediante el engarce al sitio de unión del anticuerpo.

2. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que el componente dirigido integrinas está dirigida a a1h1, a2h1, a3h1, a4h1, a5h1, a6h1, a7h1, a8h1, a9h1, a6h4, a4h7, aDh2, aLh2, aMh2, a1h1, aVh3, aVh5, aVh6, aVh8, axh2, aIIbh3, ó aIELbh7.

10 3. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho anticuerpo es de longitud completa.

4. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho anticuerpo es un fragmento de un anticuerpo de longitud completa.

5. El compuesto dirigido de la reivindicación 4 en el que dicho fragmento de un anticuerpo de longitud completa es Fab, Fab' F (ab') 2, Fv o sFv.

15 6. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano quimérico.

7. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que el componente dirigido a integrinas está unido a dos o más componentes funcionales, siendo el primer componente funcional un anticuerpo.

8. El compuesto dirigido de la reivindicación 7 en el que dicho al menos uno de dichos dos o más componentes 20 funcionales es un agente terapéutico.

9. El compuesto dirigido de la reivindicación 8 en el que el agente terapéutico está seleccionado entre el grupo que consiste en paclitaxel, doxorubicina, 2-pirrolinodoxorubicina, y etoposida.

10. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que el componente dirigido a integrinas comprende dos o más componentes dirigidos.

11. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho engarce comprende un tramo lineal de 5 a 100 átomos seleccionados entre el grupo que consiste en C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br, e I, o una sal del mismo.

12. El compuesto dirigido de la reivindicación 11 en el que dicho engarce comprende uno o más grupos seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, oxoalquilo, oxoalquenilo, oxoalquinilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, sulfoalquilo, sulfoalquenilo, sulfoalquinilo, fosfoalquilo, fosfoalquenilo, y fosfoalquinilo.

13. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho engarce comprende una unidad de éter que se repite de 2 a 100 unidades.

14. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho engarce comprende una estructura heterocarbilo de fórmula en la que R2 a R4 es C, H, N, O, P, S, Si, halógeno (F, Cl, Br, I) o una sal del mismo; n es 1-100; y m es 1-100, 15. El compuesto dirigido de la reivindicación 1, en el que el engarce tienen la fórmula en la que X es una cadena de átomos de conexión lineal o ramificada que comprende cualquiera de C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br, e I, o una sal del mismo, Y, si está presente, es un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, sencillo o condensado, homo o hetero 45 carbocíclico; y Z es una cetona, dicetona, beta lactama, éster activo, halocetona, lactona, anhídrido, epóxido, aldehído, maleimida disulfuro, o haluro de arilo; y en la que Z es un grupo reactivo para la unión de forma covalente de uno de los componentes al aminoácido reactivo o a otro resto susceptible en el otro de los componentes, uniéndose dicho componente dirigido o componente 5 funcional a X o a Y, si está presente, o tanto a X como a Y, si Y está presente.

16. Un compuesto dirigido de acuerdo con la reivindicación 15, en el que X es una cadena de conexión lineal o ramificada de átomos que comprende cualquiera de C, H, N, O, P, S, Si, F, Cl, Br, e I, o una sal del mismo, y comprende una unidad que se repite de 2 a 100 unidades, e Y, si está presente, es un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, sencillo o condensado, homo o hetero carbocíclico y se localiza dentro de 1-20 átomos de Z.

17. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que dichos componentes están unidos de tal modo que retienen la capacidad de unión a la diana y presentan actividad funcional.

18. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que X comprende un tramo lineal de 5 a 200 átomos.

19. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que X es una estructura heterocarbilo de fórmula

en la que R2 a R4 es C, H, N, O, P, S, Si, halógeno (F, Cl, Br, I) o una sal del mismo; n es 1-100; y m es 1-100.

20. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que Y es un anillo de seis miembros de fórmula en la que A, Z, Y, X ó W son independientemente C ó N.

21. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que Y es un anillo de cinco miembros de fórmula en la que A, Z, Y ó X son independientemente C, O, N ó S.

22. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que dicho engarce se ramifica mediante la adición de una o más cadenas de conexión, dicho engarce comprende más de un grupo de reconocimiento, dicho engarce 30 comprende más de un grupo reactivo, o combinaciones del mismo.

23. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que dicho engarce tiene la estructura mostrada a continuación, en la que n es de 1 a 100.

24. El compuesto dirigido de la reivindicación 15 ó 16, en el que dicho engarce comprende más de una cadena de conexión, más de un grupo de reconocimiento o más de un grupo reactivo, o combinaciones de los mismos.

25. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicho componente dirigido a integrinas es un peptidomimético de RGD mostrado a continuación como los compuestos 1, 2 ó 3.

26. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicha unión covalente entre dicho componente dirigido y dicho engarce o entre dicho engarce y dicho componente funcional o ambas es no reversible.

27. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicha unión covalente entre dicho componente dirigido y dicho engarce o entre dicho engarce y dicho componente funcional o ambas es reversible.

28. El compuesto dirigido de la reivindicación 1 en el que dicha unión covalente entre dicho componente dirigido y dicho engarce o entre dicho engarce y dicho componente funcional o ambas es lábil.

29. El compuesto dirigido de la reivindicación 21 en el que dicha unión lábil es una unión sensible al pH, es un sustrato para una enzima, o es susceptible de degradación mediante radiación.

30. Un procedimiento para producir un componente dirigido integrinas, que comprende la unión covalente de al

menos un componente dirigido a integrinas a través de un engarce lineal o ramificado con al menos un componente funcional, en el que dicho componente dirigido a integrinas es un peptidomimético de RGD, y en el que dicho al menos un componente funcional es un anticuerpo de aldolasa y dicho al menos un componente dirigido a integrinas se une de forma covalente a través del engarce al sitio de unión del anticuerpo.

31. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que dicho al menos un componente dirigido se une con dicho al menos un componente funcional de tal manera que retiene la función de unión del componente dirigido y la actividad biológica del componente funcional.

32. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que dicha unión se consigue mediante la preparación de un compuesto engarce-componente dirigido a integrinas que comprende dicho al menos un componente dirigido a integrinas y un engarce, comprendiendo dicho engarce un grupo reactivo para la reacción con el componente funcional, y uniéndose de forma covalente dicho grupo reactivo de dicho engarce al componente funcional.

33. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que dicha unión se consigue mediante la preparación de un compuesto engarce-componente funcional que comprende un componente funcional y un engarce, comprendiendo dicho engarce un grupo reactivo para la reacción con dicho al menos un componente dirigido a integrinas, y uniéndose de forma covalente el grupo reactivo de dicho engarce a dicho al menos un componente dirigido a integrinas.

34. El procedimiento de la reivindicación 30 en el que dicha unión se consigue mediante:

(a) la preparación de un compuesto engarce-componente dirigido integrinas que comprende un componente dirigido a integrinas y un engarce que comprende un grupo reactivo; y

(b) la preparación de un compuesto engarce-componente funcional que comprende un compuesto funcional

y un engarce que comprende un resto químico susceptible de reacción con el grupo reactivo de la etapa (a) ; o

(c) la preparación de un compuesto engarce-componente funcional que comprende un componente funcional y un engarce que comprende un grupo reactivo; y

(d) la preparación de un compuesto engarce-componente dirigido a integrinas que comprende un

componente dirigido a integrinas y un engarce que comprende un resto químico susceptible de reacción con dicho grupo reactivo de la etapa (c) ; y (e) la unión covalente de los engarces de las etapas (a) y (b) o de las etapas (c) y (d) juntos a través de dichos grupos reactivos y susceptibles para formar el compuesto dirigido a integrinas.

35. Un compuesto dirigido de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección que se 15 asocia con la integrina a la que está dirigida.

36. El compuesto dirigido de la reivindicación 35 en el que dicha enfermedad o afección involucra una deficiencia en la angiogénesis, el metabolismo óseo, la inflamación o el crecimiento celular.

37. El compuesto dirigido de la reivindicación 35 en el que dicha enfermedad o afección es cáncer.

38. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto dirigido de la reivindicación 1 y un vehículo 20 farmacéuticamente aceptable.