COMPUESTOS DE PIRAZOLINA SUSTITUIDA, SU PREPARACIÓN Y USO COMO MEDICAMENTOS.

Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituida, a procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos, así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales. Los cannabinoides son compuestos que proceden de la planta Cannabis sativa, comúnmente conocida como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), concretamente, el 9 THC. Estos cannabinoides naturales, así como sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos mediante la unión a receptores acoplados a proteínas G específicos, los denominados receptores de cannabinoides. Actualmente, se han identificado y clonado dos tipos diferentes de receptores que se unen tanto a cannabinoides naturales como sintéticos. Estos receptores, que se denominan CB1 y CB2, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, p.ej., procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmune, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, tracto gastrointestinal o la reproducción, según lo descrito, por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 120; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992. Por lo tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides. En concreto, el receptor CB1 está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingesta de alimentos, tales como la bulimia o la obesidad, incluyendo, la obesidad asociada con la diabetes de tipo II (diabetes no insulinodependiente) y, por tanto, es posible usar los compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos. Así pues, la presente invención tenía por objeto proporcionar nuevos compuestos para su uso como sustancias activas en medicamentos. En concreto, estas sustancias activas han de ser adecuadas para la modulación de receptores de cannabinoides, más concretamente, para la modulación de receptores del cannabinoide 1 (CB1). Dicho objeto se alcanzó proporcionando los compuestos de pirazolina sustituida de la fórmula general I que se ofrece a continuación, sus estereoisómeros, y sus correspondientes sales y solvatos. Se ha descubierto que estos compuestos tienen una alta afinidad por los receptores de cannabinoides, particularmente, por el receptor CB1, y que actúan como moduladores, p.ej., como antagonistas, agonistas inversos o agonistas de estos receptores. Son, por tanto, adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmune, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente, en seres humanos, incluyendo bebés, niños y adultos. De este modo, en uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I: 2 E06762612 21-11-2011   en la que: R 1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, R 2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, R 3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido por uno o más grupos alquilo(C1C6), o R 3 representa un resto NR 4 R 5 , Uno de los residuos R 4 y R 5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R 4 y R 5 representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto SO2R 6 ; un resto NR 7 R 8 , o R 4 y R 5 , iguales o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo, un grupo n butilo, un grupo secbutilo o un grupo tercbutilo, R 6 representa un grupo alquilo(C1C6); un grupo cicloalifático saturado opcionalmente al menos mono sustituido que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico; o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1C6) y R 7 y R 8 , idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o radical alquilo(C1C6), opcionalmente, en forma de un Nóxido correspondiente del mismo, o una de sus correspondientes sales o uno de sus correspondientes solvatos. Un sistema de anillos mono o policíclico según la presente invención significa un sistema de anillos de hidrocarburo mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema de anillos es policíclico, cada uno de sus diferentes anillos puede presentar un grado diferente de saturación, i.e., puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente, cada uno de los anillos del sistema de anillos mono o policíclico puede contener uno o más, p.ej., 1, 2 ó 3, heteroátomos como miembros del anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que se pueden seleccionar, preferiblemente, del grupo que consiste en N, O, S y P; más preferiblemente, se pueden seleccionar del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, el sistema de anillos policíclico puede comprender dos anillos que están condensados. Los anillos del sistema de anillos mono o policíclico son, preferiblemente, de 5 ó 6 miembros. El término condensado según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillos está unido a otro anillo o sistema de anillos, por lo que los expertos en la técnica también usan los términos anuloso o anillado para designar este tipo de unión. Si uno o más de los residuos R 3 R 8 representa o comprende, opcionalmente, al menos un heteroátomo saturado o insaturado como miembro del anillo que contiene un grupo cicloalifático, que está sustituido por uno o más, p.ej., 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, a no ser que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo(C1C6) ramificado o no ramificado, alquilo(C1C6) ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo(C1C4) ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo(C1C4) ramificado o no ramificado, oxo, amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, SO2NH2, CO alquilo(C1C4), SOalquilo(C1C4), SO2alquilo(C1C4), NHSO2alquilo(C1C4), en los que el alquilo(C1C4) puede ser, en cada caso, ramificado o no ramificado, y un grupo fenilo, más preferiblemente, se puede seleccionar del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, CF3, oxo y un grupo fenilo. Si uno o más de los residuos R 3 R 8 representa o comprende un grupo cicloalifático, que contienen uno o más heteroátomos como miembros de los anillos, a no ser que se defina lo contrario, cada uno de estos heteroátomos se puede seleccionar preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S. Preferiblemente, un grupo cicloalifático puede contener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros de los anillos. Opcionalmente al menos un heteroátomo saturado o insaturado adecuado como miembro de anillo que contiene, grupos cicloalifáticos opcionalmente al menos monosustituidos se puede seleccionar preferiblemente del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y morfolinilo. 3 E06762612 21-11-2011   Si uno o más de los residuos R 3 R 8 comprende un sistema de anillos mono o policíclico que está sustituido por uno o más, p.ej., 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a no ser que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alcoxilo(C1C6) ramificado o no ramificado, alquilo(C1C6) ramificado o no ramificado, perfluoroalcoxilo(C1C4) ramificado o no ramificado, perfluoroalquilo(C1C4) ramificado o no ramificado, amino, carboxilo, oxo, amido, ciano, nitro, SO2NH2, COalquilo(C1C4), SOalquilo(C1C4), SO2alquilo(C1C4), NHSO2alquilo(C1C4), en los... 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R 1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, R 2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, R 3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, mediante lo cual cada uno de estos grupos puede estar sustituido por uno o más grupos alquilo(C1C6), o R 3 representa un resto -NR 4 R 5 , uno de los residuos R 4 y R 5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R 4 y R 5 representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto SO2R 6 ; un resto NR 7 R 8 , o R 4 y R 5 , iguales o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo npropilo, un grupo isopropilo, un grupo n butilo, un grupo secbutilo o un grupo tercbutilo, R 6 representa un grupo alquilo(C1C6); un grupo cicloalifático saturado opcionalmente al menos mono sustituido que puede estar condensado con un sistema de anillos mono o policíclico; o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1C6) y R 7 y R 8 , iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o radical alquilo(C1C6), opcionalmente, en forma de un Nóxido correspondiente del mismo, o una de sus sales o uno de sus solvatos correspondientes. 2. El compuesto (R)Npiperidinil5(4clorofenil)1(2,4diclorofenil)4,5dihidro1Hpirazol3carboxamida según la reivindicación 1: 38 E06762612 21-11-2011   opcionalmente, en forma de un Nóxido correspondiente, o una sal o un solvato correspondiente. 3. Procedimiento para la fabricación de compuestos de pirazolina sustituida de la fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 2, que se caracteriza porque al menos un compuesto de fórmula general IIa: en la que R 1 y R 2 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 12, se transfiere opcionalmente bajo una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (III) mediante la reacción con un agente de activación: en la que los sustituyentes R 1 y R 2 tienen el significado dado anteriormente y A representa un grupo saliente, preferiblemente, un átomo de cloro, estando dicho compuesto opcionalmente aislado y/o opcionalmente purificado, y se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (IIa) con un compuesto de fórmula general R 3 H, 39 E06762612 21-11-2011   en la que R 3 representa un resto NR 4 R 5 , en el que R 4 y R 5 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 12, bajo una atmósfera inerte para producir un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I, en la que R 3 representa un resto NR 4 R 5 , o se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (III) con un compuesto de fórmula general R 3 H, en la que R 3 tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 12, bajo una atmósfera inerte para producir un compuesto de fórmula general (I) según una o más de las reivindicaciones 12, que está opcionalmente aislado y/o opcionalmente purificado. 4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el compuesto IIa se obtiene de una mezcla que comprende los enantiómeros: 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto IIa se obtiene de la mezcla en forma de un compuesto de adición con una base quiral, preferiblemente, (+)cinconina o R(+)1feniletilamina, y se libera preferiblemente del compuesto de adición. 6. Procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que la mezcla que comprende los enantiómeros IIa y IIb se obtiene mediante la reacción de al menos un compuesto de benzaldehído de fórmula general IV: en la que R 1 tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 12, se hace reaccionar con un compuesto de piruvato de fórmula general (V): en la que G representa un grupo OR, siendo R un radical alquilo(C1C6) ramificado o no ramificado, o G representa un grupo OK, siendo K un catión, para producir un compuesto de fórmula general (VI): E06762612 21-11-2011   en la que R 1 tiene el significado dado anteriormente, que está opcionalmente aislado y/o opcionalmente purificado, y que se hace reaccionar con una fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (VII): o una de sus correspondiente sales, en la que R 2 tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 12, bajo una atmósfera inerte, para producir una mezcla de compuestos: 7. Medicamento que comprende uno o más compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 8. Medicamento según la reivindicación 7 para la modulación de receptores de cannabinoides, preferiblemente, de receptores del cannabinoide 1 (CB1), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos. 9. Medicamento según la reivindicación 7 ó 8 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la alimentación, preferiblemente, de bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente, obesidad. 10. Medicamento según la reivindicación 7 ó 8 para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis. 11. Medicamento según la reivindicación 7 ó 8 para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso del alcohol y/o la adicción al alcohol, el abuso de la nicotina y/o la adicción a la nicotina, el abuso de drogas y/o la adicción a drogas y/o el abuso de medicamentos y/o la adicción a medicamentos, preferiblemente, para el abuso de drogas y/o la 41 E06762612 21-11-2011   adicción a drogas y/o el abuso de la nicotina y/o la adicción a la nicotina. 12. Medicamento según la reivindicación 7 ó 8 para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer, preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de huesos, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata; más preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata. 13. Medicamento según la reivindicación 7 ó 8 para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente, osteoporosis (p.ej., osteoporosis vinculada a una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada con el cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo de cabeza, apoplejía, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, disquinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonía, apoplejía endotoxémica, apoplejía hemorrágica, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor o para potenciar el efecto analgésico de los analgésicos narcóticos y no narcóticos; o para influir en el tránsito intestinal. 14. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida según una o más reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de receptores de cannabinoides, preferiblemente, de receptores del cannabinoide 1 (CB1), para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmune, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos. 15. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida según una o más reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos alimentarios, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), más preferiblemente, obesidad. 16. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida según una o más reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de psicosis. 17. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida según una o más reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso del alcohol y/o la adicción al alcohol, abuso de la nicotina y/o adicción a la nicotina, abuso de drogas y/o adicción a drogas, abuso de medicamentos y/o adicción a medicamentos; preferiblemente, el abuso de drogas y/o la adicción a drogas y/o el abuso de la nicotina y/o la adicción a la nicotina. 18. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida según una o más reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del cáncer; preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de huesos, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata; más preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata. 19. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida según una o más reivindicaciones 12 y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en trastornos óseos, preferiblemente, osteoporosis (p.ej., osteoporosis vinculada a una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales o envejecimiento), enfermedad ósea asociada con el cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, 42 E06762612 21-11-2011   ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo de cabeza, apoplejía, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, disquinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonía, apoplejía endotoxémica, apoplejía hemorrágica, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor o para potenciar el efecto analgésico de los analgésicos narcóticos y no narcóticos; o para influir en el tránsito intestinal. 43 E06762612 21-11-2011   44 E06762612 21-11-2011