Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

(1) ácido 4,

4'-[2-metil-7-({4-[4(-pentafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-1H-indol-1,3-diil] dibutanoico,

(2) ácido 4,4'-[4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2-metilfenil)butoxi]fenil}etinil)-2-metil-1H-indol-1,3-diil] dibutanoico, y

(3) ácido 4,4'-[4-fluoro-2-metil-7-({4-[4-(2,3,4,6-tetrafluorofenil)butoxi]fenil}etinil)-1H-5 indol-1,3-diil] dibutanoico,o una sal o un solvato de estos.

Compuestos de etinilindol CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (1) :

en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definen a partir de ahora, y el cual se selecciona del grupo que consiste de

(1) ácido 4, 4’-[2-metil-7- ({4-[4- (pentafluorofenil) butoxi] fenil} etinil) -1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico,

(2) ácido 4, 4’-[4-fluoro-7- ({4-[4- (3-fluoro-2-metilfenil) butoxi] fenil} etinil) -2-metil-1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico, y

(3) ácido 4, 4’-[4-fluoro-2-metil-7- ({4-[4- (2, 3, 4, 6-tetrafluorofenil) butoxi]fenil}etinil) -1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

El asma bronquial es una condición patológica donde la vía aérea se contrae mediante la contracción o inflamación de la vía aérea, que causa tos paroxística, estridor, y disnea. Los agentes terapéuticos del asma bronquial incluyen corticosteroides inhalados, que tienen potentes efectos anti-inflamatorios, estimulantes 1 y teofilinas que son

agentes broncodilatadores, y agentes que inhiben la actividad de mediadores químicos, etc.

Las histaminas, leucotrienos, prostaglandinas, y similares se conocen como mediadores químicos que se liberan de las células mastoides o células inflamatorias que se involucran en el asma bronquial. Entre los leucotrienos (LTs) , los cisteinil leucotrienos (a partir de ahora, denominados como "cysLTs") representados por LTC4, LTD4 y LTE4 tienen un efecto contráctil de la vía aérea aproximadamente 1, 000-veces más fuerte en comparación con la

histamina. Además, los cysLTs promueven la inducción de la inflamación de la vía aérea, por lo general mediante la infiltración de la célula inflamatoria, hipersensibilidad de la vía aérea y secreción de moco en la vía aérea, por las cuales están profundamente involucradas en la condición patológica subyacente del asma bronquial.

Los CysLTs son sustancias fisiológicamente activas in vivo que son metabolitos 5-proteína del ácido araquidónico. Existen al menos dos tipos diferentes de los receptores de cysLTs, y hasta la fecha han sido clonados un receptor

cysLT1 y un receptor cysLT2 (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000) . El receptor cysLT1 se expresa principalmente en el músculo liso de las vías aéreas, y se involucra significantemente en el inicio del asma bronquial (Am. J. Respir. Crit. CareMed., 163, 226-233, 2001) . Mientras tanto, se ha reportado que el receptor cysLT2 adopta LTC4, LTD4, y LTE4 como un ligando, similar al receptor cysLT1, y se expresa en el músculo liso bronquial (J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. CareMed., 164, 2098-2101, 2001) .

Hidrato de pranlukast, Montelukast sódico y Zafirlukast son actualmente los antagonistas del receptor de leucotrieno disponibles comercialmente, y se utilizan como un fármaco oral para el tratamiento de asma bronquial y/o un fármaco oral para el tratamiento de rinitis alérgica.

Hidrato de pranlukast

Montelukast sódico

Zafirlukast

Sin embargo, se conoce que estos antagonistas del receptor de leucotrieno son más efectivos en el asma bronquial

suave o moderado que en el grave. También se conoce que existen algunos no-respondedores para los cuales el agente farmacéutico no tiene suficientes efectos en asma bronquial suave o moderado. Por consiguiente, ha habido una demanda de agentes que tienen una actividad terapéutica superior que los agentes existentes.

Uno de los medios para lograr el objeto es potenciar la actividad antagonista del receptor del leucotrieno de los agentes. En la actualidad, los tres compuestos disponibles comercialmente son todos antagonistas de cysLT1. Como

metodologías para potenciar la actividad antagonista del receptor, se conciben un método para potenciar aún más la actividad antagonista de cysLT1 y un método de construcción de una combinación de actividad antagonista de cysLT1 y actividad antagonista de cysLT2.

Mientras tanto, los fármacos antiasmáticos están obligados a ser medicados en una forma regular y por lo tanto se prefieren que las preparaciones orales sean convenientes para tomar medicamentos. Entre las preparaciones

orales, se prefieren los fármacos con menos frecuencias de dosificación para conveniencia de la medicación. A saber, se prefiere un fármaco anti-asmático oral que tiene una actividad de larga duración. Con respecto al desarrollo de preparaciones orales, es muy importante mejorar la duración de la eficacia del fármaco.

Sin embargo, particularmente en las preparaciones orales, un compuesto que es de interés per se, puede ser lábil; puede mostrar entrega deficiente al órgano diana; o puede mostrar excreción y metabolismo temprano incluso aunque una actividad antagonista del compuesto sea potente. Por estas razones, no es fácil obtener un compuesto que tenga efectos potentes de larga duración.

WO2005/021518 (Patent Document 1) revela que un compuesto de la fórmula (A) :

en donde R1A y R2A cada uno independientemente representa un grupo que tiene un grupo ácido que puede ser protegido, DA y EA cada uno independientemente representa un enlace o un espaciador el cual tiene una cadena principal que tiene 1 a 8 átomos, R3A representa un sustituyente, anillo AA representa un grupo cíclico que además 10 puede tener sustituyente (s) , el anillo BA representa un grupo cíclico que además puede tener sustituyente (s) , Y A y ZA

cada uno independientemente representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y representa un enlace sencillo o un enlace doble, en donde cuando YA y/o ZA representa un átomo de nitrógeno, el enlace representa un enlace sencillo, tiene efectos antagónicos del receptor cysLT2.

Sin embargo, no hay ninguna divulgación o sugerencia de cual anillo específicamente contribuye a la duración de la

eficacia del fármaco, incluso aunque una variedad de compuestos fusionados al anillo se revelan en este documento.

WO2006/090817 (Patent Document 2) revela que un compuesto de la fórmula (B) :

en donde R11B y R12B cada uno independientemente representa un sustituyente, dos grupos seleccionados de R51B, 20 R52B y R53B cada uno independientemente representa un grupo que tiene un grupo ácido que puede ser protegido, el otro de R51B, R52B y R53B representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente, R3B representa

(en donde VB y WB cada uno independientemente representa un enlace o un espaciador el cual tiene una cadena principal que tiene de 1 a 8 átomos, y el anillo AE y el anillo BB cada uno independientemente representa un grupo 25 cíclico que puede tener sustituyente (s) ) o similares, mB representa 0 o un número entero de 1 a 4, nB representa 0 o

un número entero de 1 a 2, pB representa 0 o 1, y

representa un enlace sencillo o un enlace doble, en donde una suma de mB y pB es un número entero de menos de o igual a 4 (explicación de los grupos extraídos de una parte necesaria) , tiene potentes efectos antagónicos del receptor del leucotrieno, en combinación con una excelente actividad oral. Para describir los símbolos en la fórmula, las partes necesarias se han extraído.

Sin embargo, a pesar de que varias clases de sustituyentes se describen en los Documentos de Patente mencionados anteriormente, no hay ninguna divulgación o sugerencia de que se puedan obtener efectos basándose

en la clase de sustituyentes y/o posiciones de sustitución. Particularmente, el Documento de la Patente 2 es completamente silencioso en un esquema para mejorar la duración de la eficacia del fármaco con la retención de una potente actividad oral. Adicionalmente, en el Documento de la Patente 2, el único ejemplo del compuesto en donde VB representa un triple enlace fue el ácido 4- (1- (carboximetil) -7-{[2-hidroxi-4- (4-fenoxibutoxi) fenil]etinil}-1Hindol-3-il) butanoico descrito en el Ejemplo 101.

DIVULGACIÓN LA INVENCIÓN

Por lo tanto, existe una demanda para encontrar un antagonista del receptor cysLT1/ cysLT2 que tenga potente actividad oral y efectos de larga duración.

Este y otros objetos de la presente invención se han logrado mediante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de

(1) ácido 4, 4’-[2-metil-7- ({4-[4 (-pentafluorofenil) butoxi]fenil}etinil) -1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico,

(2) ácido 4, 4’-[4-fluoro-7- ({4-[4- (3-fluoro-2-metilfenil) butoxi]fenil}etinil) -2-metil-1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico, y 5 (3) ácido 4, 4’-[4-fluoro-2-metil-7- ({4-[4- (2, 3, 4, 6-tetrafluorofenil) butoxi]fenil}etinil) -1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico,

o una sal o un solvato de estos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula ácido 4, 4’-[2-metil-7- ({4-[4- (pentafluorofenil) butoxil]fenil} etinil) -1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico, una sal o un solvato de este.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula ácido 4, 4’-[4-fluoro-7- ({4-[4- (3-fluoro-210 metilfenil) butoxi]fenil} etinil) -2-metil-1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico, una sal o un solvato de este.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula ácido 4, 4’-[4-fluoro-2-metil-7- ({4-[4- (2, 3, 4, 6tetrafluorofenil) butoxi] fenil}etinil) -1H-indol-1, 3-diil] dibutanoico, una sal o un solvato de este.