Un compuesto que se ajusta a la fórmula I**Fórmula**

en la que:

R1 es halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;

R3 es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupoformado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, halógeno y ciano;

R4 es CH2OH, CH2OC(≥O)(CH2)2C(≥O)OH o CH2OC(≥O)-alquilo C1-6;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y

los hidratos, solvatos y sales del mismo.

Compuestos de benciltriazolona utilizados como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa

El virus de la inmunodeficiencia humana VIH es el agente causal del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, en especial de las células CD4+ T, con una mayor propensión a adquirir infecciones oportunistas. La infección de VIH está asociada además con un complejo precursor relacionado con el SIDA (ARC) , un síndrome caracterizado por síntomas tales como una linfoadenopatía generalizada y persistente, fiebre y pérdida de peso.

Como rasgo común con otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pol que la proteasa vírica procesa para transformarlos en la proteasa, transcriptasa inversa (RT) , endonucleasa/integrasa y proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales. Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de encimas codificadas por virus.

La quimioterapia actualmente disponible se dirige contra dos enzimas víricas cruciales: la proteasa de VIH y la transcriptasa inversa de VIH (J. S. G. Montaner y col., Terapia antirretrovírica: ‘estado de la técnica’, Biomed. & Pharmacother. 53, 63-72, 1999; R. W. Shafer y D. A. Vuitton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1, Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia anti-VIH, Curr. Med. Chem. 8, 1543-1572, 2001) . Se han identificado dos grupos generales de inhibidores RTI: los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa.

Los NRTI son por ejemplo análogos de 2', 3'-didesoxinucleósidos (ddN) que tienen que fosforilarse antes de interaccionar con la RT vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alternativos de la RT vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósido y continuar la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen la zidovudina (AZT) , la didanosina (ddI) , la zalcitabina (ddC) , la estavudina (d4T) , la lamivudina (3TC) y el tenofovir (PMPA) .

Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostéricos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la polimerasa (R. W. Buckheit, Jr., Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la infección de VIH, Expert Opin. Investig. Drugs 10 (8) , 1423-1442, 2001; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTI) en la terapia de la infección VIH-1, Antiviral Res. 38, 153-179, 1998; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia anti-VIH, Current Medicinal Chem. 8 (13) , 1543-1572, 2001; G. Moyle, Los roles emergentes de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa en la terapia antivírica, Drugs 61 (1) , 19-26, 2001. Aunque en el laboratorio se han identificado más de treinta grupos estructurales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado en la terapia anti-VIH: efavirenz, nevirapina y delavirdina. A pesar de que inicialmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios “in vitro” e “in vivo” pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad específica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con una mutación de un solo punto de la RT.

La terapia de combinación con los NRTI, PI y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos. Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas de tipo salvaje y las resistentes de aparición más frecuente del virus VIH.

En el documento WO9804135, publicado el 5 de febrero de 1998, J. L. Romain y col. describen compuestos heterocíclicos de la fórmula 1 que son moduladores de canales de potasio. Los grupos heterocíclicos descritos

Rd

Re Ra

OH A

(CH2)

n N N Rb

Z1 (CH 2) A =

HN N

m N

Rc ZZ

1 1a 1b

incluyen, entre otros, el compuesto 1a y el 1b, en los que Z es O o S, Z1 es O, S o NR y m y n son el número 0 ó 1.

R2

En la invención se describen compuestos en los que X es (CH2) 1-5 en el que un átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido por O, S o NH; R1 y R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-8, aril-alquilo 10 C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, (cicloalquil C3-6) -alquilo C0-2 o CH2COR17R18, Y es O, S, NH, C o un enlace sencillo y W es O o S.

En el documento EP 0-435177, publicado el 3 de julio de 1991, John M. Kane y Francis P. Miller describen triazolonas

R1 N

N 3

O

de la fórmula 3 en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4. Se publica que los compuestos despliegan actividad anticonvulsiva.

En el documento WO9613264, publicado el 9 de mayo de 1996, S. J. Dominianni y col. describen heterociclos de la 20 fórmula 4

y compuestos afines, en la que Z1 es O, S o NR, que poseen actividad hipoglucémica oral.

En la patente US-5 436 252, publicada el 25.07.1995, S. M. Sorenson y col. describen 5-aril-3H-1, 2, 4-triazol-3-onas

de la fórmula 5, en la que R1 es hidrógeno o R2, R2 es alquilo inferior y R es a título individual hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno o trifluormetilo. Los compuestos descritos son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

R1 N

N

n

En la patente US-5 331 002, publicada el 19.07.1994, J. A. Miller describe 5-fenil-4-alquil-3H-1, 2, 4-triazol-3-tionas sustituidas sobre el grupo fenilo, de la fórmula 105, que son útiles para mejorar la memoria y el conocimiento y para tratar la enfermedad de Alzheimer.

R1 N

N

n

H. Yüksek y col. describen las actividades antibacterianas de algunas triazolonas en: Synthesis and Antibacterial Activities of some 4, 5-Dihydro-1H-1, 2, 4-triazol-5-ones, en Arzneim. Forschung 47 (4) , 405-409, 1997.

Se han descrito propiedades herbicidas y pesticidas de las triazolonas, oxadiazolonas y tiadiazolonas. K. H. Linker y col. describen las propiedades pesticidas de triazolonas en WO 9641535. F. Gozzo y col. describen las propiedades insecticidas, nematocidas y acaricidas de los ésteres del ácido fosfónico de triazolonas en US-4 400 517 y US-4 220

789. T. Kimata y col. describen las propiedades insecticidas de las 1-carbamoiltriazolonas en US-5 155 124 y US-5 208 231. K. H. Mueller y col. describen las propiedades herbicidas de las sulfonilaminocarboniltriazolinonas en US-5

532 378 y US-5 625 074. F. Bettarini y col. describen la actividad miticida y insecticida de las (tia) oxadiazol-y triazol (ti) onas en EP-533 206. F. Bettarini y col. describen la síntesis y la actividad acaricida de las 3-aril-5-arilmetil1, 3, 4-oxa (tia) diazol-2 (3H) -onas en Pesticide Science 40 (2) , 141-6, 1994. Estos compuestos no se hallan dentro del alcance de la presente publicación.

En el documento U.S. Serial No. 10/807, 766 (publicación de patente U.S. 20040192704)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que se ajusta a la fórmula I

F

R4

N (I)

en la que: R1 es halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6; R3 es un fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, halógeno y ciano;

R4 es CH2OH, CH2OC (=O) (CH2) 2C (=O) OH o CH2OC (=O) -alquilo C1-6; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y los hidratos, solvatos y sales del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 es halógeno o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 es un fenilo sustituido en las posiciones 3, 5 por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el grupo formado por haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, halógeno y ciano; R4 es CH2OH, CH2OC (=O) (CH2) 2C (=O) OH o CH2OC (=O) CH2C (=O) OH;

R5 es alquilo C1-6.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es cloro, bromo, metilo o etilo; R2 es hidrógeno;

R3 es 3-cloro-5-ciano-fenilo, 3, 5-diciano-fenilo o 3-ciano-5-difluormetil-fenilo; R4 es CH2OH, CH2OC (=O) (CH2) 2C (=O) OH o CH2OC (=O) CH2C (=O) OH; R5 es metilo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es:

3-cloro-5-[6-cloro-2-fluor-3- (1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) -fenoxi]-benzonitrilo; succinato de mono-{3-[4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol-1-ilmetilo}; 5-[6-cloro-2-fluor-3- (1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) -fenoxi]-isoftalonitrilo; succinato de mono-{3-[4-cloro-3- (3, 5-diciano-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol-1-ilmetilo};

succinato de mono-{3-[4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol1-ilmetilo}; 3-[6-cloro-2-fluor-3- (1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) -fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo; succinato de mono-{3-[3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol

1-ilmetilo}; 3-difluormetil-5-[2-fluor-3- (1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) -6-metil-fenoxi]-benzonitrilo; succinato de mono-{3-[4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol1-ilmetilo};

45 3-[6-bromo-2-fluor-3- (1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-1H-[1, 2, 4]triazol-3-ilmetil) -fenoxi]-5-difluormetil-benzonitrilo; succinato de mono-{3-[3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol-1ilmetilo}; o acetato de 3-[4-cloro-3- (3-cloro-5-ciano-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol-1-ilmetilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, elegido entre el grupo formado por: succinato de mono-{3-[3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -4-etil-2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol-1ilmetilo}; succinato de mono-{3-[4-bromo-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol

55 1-ilmetilo}; succinato de mono-{3-[3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-4-metil-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol1-ilmetilo}; y succinato de mono-{3-[4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenoxi) -2-fluor-bencil]-4-metil-5-oxo-4, 5-dihidro-[1, 2, 4]triazol1-ilmetilo}.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para el uso como medicamento.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un

medicamento destinado al tratamiento de enfermedades mediadas por el virus de la inmunodeficiencia humana 5 (VIH) , incluidas el SIDA y el ARC (complejo relacionado con el SIDA) .

8. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, mezclado por lo menos con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable y suficiente.

9. Un proceso para la obtención de un heterociclo que se ajusta a la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1

F

O

N N R4 (I) R3 R5N

R1 R2 O

que consta de los pasos siguientes:

(a) poner en contacto una solución del heterociclo I (R4 = H) con formaldehído acuoso; y

(b) poner en contacto el compuesto N-hidroximetilo I (R4 = CH2OH) resultante, con un agente acilante.