Un Compuesto, un tautómero del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero,

donde el compuesto tiene la Fórmula I.

en la que:

W1, W2yW3son N yW4es C (R33); Zes-NR41-;

A es un carbociclilo C5-C6 o heterociclilo M5-M6, y está opcionalmente sustituido con uno o más R18, donde R18 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS, -LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS'), -LS-C (=NRS) RS', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS'-LS-C (O) N (RSRS'), -LS-N (RS) C (O) RS', -LS-C (=NRS) N (RS'RS''), -LS-N (RS') C (=NRS) RS'', -LS-N (RS) C (O) N (RS'RS''), -LS

N (RS) SO2RS', -LS-SO2N (RSRS') y -LS-N (RS) SO2N (RS'RS''); cada uno de R33 y R35 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; R41 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R10 es hidrógeno; R17 es alquilo C1-C6;

X es -S-o -O-;

R22

es donde R48 es hidroxi, amino, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 o alquilcarboniloxi C1-C6, y R22 está opcionalmente sustituido con uno o más R26, donde R26 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS, -LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS'), -LS-C (=NRS) RS', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS, -LS-C (O) -N (RSRS'), -LS-N (RS) C (O) RS', -LS-C (=NRS) N (RS'RS"), -LS-N (RS') C (=NRS) RS'', -LS-N=C (NRSRS') (NRSRS'), -LS-N (RS) C (O) -N (RSRS'), LS-N (RS) SO2RS, -LS-SO2N (RSRS'), -LS-N (RS) SO2N (RS'RS''), -LE-Q-LE- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE- (heterociclilo M3-M18); Y se selecciona entre el grupo que consiste en -C (O) N (R15) y -N (R15) C (O) -, donde R15 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;R50 es -L1-A1, donde:

L1 es alquileno C1-C6 y está opcionalmente sustituido con uno o más R38, y A1 es un carbociclilo C4-C12 o heterociclilo M4-M12 y está opcionalmente sustituido con uno o más R30; L1 es un enlace y A1 es un carbociclilo C4-C12 o heterociclilo M4-M12 y está opcionalmente sustituido con uno o más R30; o L1 es un enlace y A1 es un anillo bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más R30, donde R30 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS'-LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS'), -LS-C (=NRS) RS'', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS, -LS-C (O) N (RSRS'), -LS-N (RS) C (O) RS', -LSC (=NRS) N (RS'RS''), -LS-N (RS') C (=NRS) RS'', -LS-N (RS) C (O) N (RS'RS''), -LS-N (RS) SO2RS, -LS-SO2N (RS-RS'), -LSN (RS) SO2N (RS'RS''), -LE-Q-LE'- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE'- (heterociclilo M3-M18) y donde R38 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, -LS-ORS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS, -LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS'), -LS-C (=NRS) RS', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS, -LS-C (O) N (RSRS'), -LS-N (RS) C (O) RS', -LS-C (=NRS) N (RS'RS''), -LS-N (RS') -C (=NRS) RS', -LS-N (RS) C (O) N (RS-RS'), -LS-N (RS) SO2RS, -LS-SO2N (RSRS'), -LS-N (RS) SO2N (RS'RS'), carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, -LE-Q-LE'- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE'- (heterociclilo M3-M18);

LS se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6; cada RS, RS, y RS'' se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, tioalcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonil C1-C6alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 y alcoxicarbonil C1-C6-aminoalquilo C1-C6; cada uno de LE y LE' se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6; Q se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -S-, -O-, -C (O) -, -N (RS) -, -N (RS) C (O) -, -C (O) N (RS), -N (RS) C (O) O-, -OC (O) N (RS) -, -N (RS) C (O) N (RS') -, -C (=NRS) N (RS') -, -N (RS) C (=NRS) -, -S (O) -, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S (O) -, -S (O) -O-, -C (O) O-y -OC (O) -; cada R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 y R41 está independientemente sustituido opcionalmente en cada aparición con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato y azido; y cada carbociclilo C3-C18 y resto heterociclilo M3-M18 en -LE-Q-LE'- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE'- (heterociclilo M3-M18) está independientemente sustituido opcionalmente en cada aparición con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, tioalcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 y alcoxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C6.

Compuestos antivirales La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad e incorpora en este documento por referencia el contenido completo de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/752.473, presentada el 21 de diciembre de 2005.

Campo

La presente invención se refiere a compuestos eficaces en la inhibición de la replicación del virus de la Hepatitis C ("VHC") . La presente invención también se refiere a métodos para preparar tales compuestos, composiciones que comprenden tales compuestos, intermedios para la síntesis de tales compuestos y métodos para usar tales compuestos/composiciones para el tratamiento de infección por VHC o afecciones/síntomas asociados con la misma. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de infección por VHC.

Antecedentes

VHC, un patógeno humano, es un virus de ARN que pertenece al género de Hepacivirus en la familia Flaviviridae. Como es característico de todos los otros miembros de la familia Flaviviridae, el VHC tiene viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas en una fase abierta de lectura, sencilla, ininterrumpida. La fase abierta de lectura comprende aproximadamente 9500 nucleótidos que codifican una poliproteína grande única de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína de unión a membrana p7 y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B. Una proteasa celular escinde la proteína viral en el punto de unión NS2-NS3 lo que permite que una proteasa viral (proteasa NS3) medie en escisiones posteriores. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS2 y NS4A pueden, también, estar implicadas en actividad proteolítica. NS5A es una fosfoproteína implicada en replicación. NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN. La Publicación de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0265792, publicada el 30 de diciembre de 2004, menciona que la inhibición de las proteínas no estructurales anteriormente mencionadas puede inhibir la replicación del VHC.

La infección por VHC está asociada con patología de hígado progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La enfermedad de hígado de etapa final asociada con VHC es la indicación más frecuente para trasplante de hígado entre adultos. La hepatitis C crónica puede tratarse con una inyección una vez por semana de peginterferón-alfa en combinación con ribavirina diaria. El peginterferón alfa es interferón alfa unido a polietilenglicol para ralentizar la eliminación del fármaco del cuerpo. Esto da como resultado un aumento de la conformidad y actividad antiviral clínicamente superior en comparación con tratamientos de inyecciones diarias de interferón alfa. Sigue habiendo limitaciones sustanciales de eficacia y tolerabilidad puesto que muchos usuarios padecen efectos secundarios y la eliminación viral del cuerpo es con frecuencia inadecuada.

Se han realizado intentos de diseñar fármacos que inhiban específicamente funciones del virus de la hepatitis C. La Patente de Estados Unidos Nº 6.323.180 de Boehringer Ingelheim menciona compuestos tripeptídicos como inhibidores de serina proteasa de VHC propuestos para tratamiento de infección por VHC.

45 Otro enfoque es ISIS-14803 (Isis Pharmaceuticals) , un inhibidor antisentido complementario de una secuencia conservada del ARN de virus de la hepatitis C. Esta molécula se une al ARN viral e inhibe la expresión de proteínas requeridas para replicación.

La inhibición de traducción de VHC, por un ARN de levadura que se une a polipéptidos celulares y evita su interacción con el sitio de entrada de ribosoma interno viral (IRES) , se describe en Das et al, J. VIROLOGY, 72 (7) : 5638-5647 (1998) .

Se han propuesto compuestos heterocíclicos bicíclicos fusionados para diversos usos relacionados con ciencias de 55 la vida. Los ejemplos de tales compuestos heterocíclicos incluyen compuestos de naftiridina, piridopirimidina, pirimidopirimidina, pirazolopirimidina y tiazolo/tienopirimidina.

Los compuestos bicíclicos fusionados de tipo naftiridina se han investigado para usos en tratamiento de enfermedad. Por ejemplo, el documento WO 93/13097 de Boots, publicado el 8 de julio de 1993, menciona compuestos de [1, 8]naftiridina, tales como clorhidrato de etil 4- (4-metoxi-anilino) -6-etoxi-7-metil-1, 8-naftiridina-3-carboxilato, propuestos para su uso como agentes antirreumático. El documento WO 95/00511 de Boots, publicado el 5 de enero de 1995, menciona 4-aminopiridinas fusionadas con anillo sustituido, tales como 3-etoxi-5- (2-etoxi-5-piridilamino) -2metil-1, 8-naftiridina, propuestos para su uso como agentes antirreumáticos. El documento WO 98/13350 de Zeneca, publicado el 2 de abril de 1998, menciona compuestos de [1, 8]naftiridina, tales como clorhidrato de 2-acetamido-565 (2-fluoro-5-hidroxi-4-metilanilino) -1, 8-naftiridina, propuestos como agentes antiangiogénicos. El documento WO 2004/055004 de Neurogen, publicado el 1 de julio de 2004, menciona compuestos de naftiridina como moduladores del receptor de capsaicina, siendo compuestos específicos ácido 5- (4-trifluorometilfenilamino) -2- (3-trifluorometilpiridin-2-il) -[1, 6] naftiridina-7-carboxílico y ácido 2-metoximetil-4- (4-trifluorometil-fenilamino) -7- (3-trifluorometil-piridin2-il) -[1, 8] naftiridina-3-carboxílico.

Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo piridopirimidina para diversos usos de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, el documento WO 98/05661 de Pfizer, publicado el 12 de febrero de 1998, menciona compuestos de piridopirimidina sustituidos, tales como [8- (1-etil-propil) -2-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido (2, 3-d) pirimidin4il]- (2, 4, 6-trimetilfenil) -amina, como antagonistas del factor (hormona) de liberación de corticotropina CRF (CRH) propuestos para el tratamiento de Enfermedad de Alzheimer y obesidad. El documento WO 98/23613 de Pfizer, publicado el 4 de junio de 1998, menciona compuestos de pirimidina bíclicos fusionados, incluyendo compuestos de piridopirimidil-aminofenilo, tales como (3-etinil-fenil) -pirido[3, 4-d]pirimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer. La Patente de Estados Unidos Nº 6.169.091 de Glaxo Wellcome expedida el 2 de enero de 2001, menciona compuestos heteroaromáticos bicíclicos, tales como 4- (4benciloxianilino) pirido[2, 3-d]-pirimidina, como inhibidores de tirosina quinasa propuestos para el tratamiento de fibrosis, inflamación, enfermedades del sistema nervioso y cáncer. El documento WO 01/32632 de Eli Lilly, publicado el 10 de mayo de 2001, menciona compuestos de pirimidina 4-sustituidos, incluyendo clorhidrato de 2-trifluorometil4-[2- (2- (2-clorofenil) etilamino]pirido-[2, 3-d]pirimidina, como antagonistas de mGluRI propuestos para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con disfunción de glutamato tales como convulsiones, migraña, psicosis, ansiedad y dolor. El documento WO 01/57040 de Abbott Laboratories publicado el 9 de agosto de 2001, menciona compuestos de 4-aminopirido [2, 3-d] pirimidina 6, 7-disustituida, tales como 4-amino-6- (4-metilfenil) -7- (4bromofenil) pirido[2, 3-d]pirimidina, como inhibidores de adenosina quinasa propuestos para tratamiento de dolor e inflamación. El documento WO 2004/055004 de Neurogen, publicado el 1 de julio de 2004, menciona compuestos de piridopirimidinil-aminofenilo, tales como ácido 2-metil-2-{4-[2-metil-7- (3-metil-piridin-2-il) -pirido[2, 3-d]pirimidin-4ilamino]-fenil}-propiónico, como moduladores del receptor de capsaicina. La Patente de Estados Unidos Nº

6.395.733 de Pfizer, expedida el 28 de mayo de 2002, menciona compuestos de pirimidina fusionada con anillo heterocíclico, tales como 3-cloro-fenil-pirido[2, 3-d]pirimidin-4-il-amina, propuestos para el tratamiento de enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer.

Se han investigado compuestos bicíclicos fusionados de tipo pirimidopirimidina para usos tanto de control de plagas como de tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.350.749 de Dow Elanco, expedida el 27 de septiembre de 1994, menciona compuestos de pirimido [2, 3-d] pirimidina 4-sustituida propuestos para su uso como fungicidas, insecticidas y acaricidas. El documento WO 95/19774 de Warner-Lambert, publicado el 27 de julio de 1995, menciona compuestos de pirimidopirimidina, tales como 4-bencilamino-7metilaminopirimido[4, 5-d]pirimidina, como... [Seguir leyendo]

1. Un Compuesto, un tautómero del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, donde el compuesto tiene la Fórmula I.

en la que:

W1, W2yW3son N yW4es C (R33) ; Zes-NR41-;

A es un carbociclilo C5-C6 o heterociclilo M5-M6, y está opcionalmente sustituido con uno o más R18, donde R18 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS, -LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS') , -LS-C (=NRS) RS', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS'-LS-C (O) N (RSRS') , -LS-N (RS) C (O) RS', -LS-C (=NRS) N (RS'RS'') , -LS-N (RS') C (=NRS) RS'', -LS-N (RS) C (O) N (RS'RS'') , -LS

N (RS) SO2RS', -LS-SO2N (RSRS') y -LS-N (RS) SO2N (RS'RS'') ; cada uno de R33 y R35 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6; R41 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-C6; R10 es hidrógeno; R17 es alquilo C1-C6;

X es -S-o -O-;

R22

es donde R48 es hidroxi, amino, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 o alquilcarboniloxi C1-C6, y R22 está opcionalmente sustituido con uno o más R26, donde R26 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS, -LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS') , -LS-C (=NRS) RS', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS, -LS-C (O) -N (RSRS') , -LS-N (RS) C (O) RS', -LS-C (=NRS) N (RS'RS") , -LS-N (RS') C (=NRS) RS'', -LS-N=C (NRSRS') (NRSRS') , -LS-N (RS) C (O) -N (RSRS') , LS-N (RS) SO2RS, -LS-SO2N (RSRS') , -LS-N (RS) SO2N (RS'RS'') , -LE-Q-LE- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE- (heterociclilo M3-M18) ; Y se selecciona entre el grupo que consiste en -C (O) N (R15) y -N (R15) C (O) -, donde R15 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;R50 es -L1-A1, donde:

L1 es alquileno C1-C6 y está opcionalmente sustituido con uno o más R38, y A1 es un carbociclilo C4-C12 o heterociclilo M4-M12 y está opcionalmente sustituido con uno o más R30; L1 es un enlace y A1 es un carbociclilo C4-C12 o heterociclilo M4-M12 y está opcionalmente sustituido con uno o más R30; o L1 es un enlace y A1 es un anillo bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más R30, donde R30 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -LS-O-RS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS'-LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS') , -LS-C (=NRS) RS'', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS, -LS-C (O) N (RSRS') , -LS-N (RS) C (O) RS', -LSC (=NRS) N (RS'RS'') , -LS-N (RS') C (=NRS) RS'', -LS-N (RS) C (O) N (RS'RS'') , -LS-N (RS) SO2RS, -LS-SO2N (RS-RS') , -LSN (RS) SO2N (RS'RS'') , -LE-Q-LE'- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE'- (heterociclilo M3-M18) y donde R38 se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, -LS-ORS, -LS-S-RS, -LS-C (O) RS, -LS-OC (O) RS, -LS-C (O) ORS, -LS-N (RSRS') , -LS-C (=NRS) RS', -LS-S (O) RS, -LS-SO2RS, -LS-C (O) N (RSRS') , -LS-N (RS) C (O) RS', -LS-C (=NRS) N (RS'RS'') , -LS-N (RS') -C (=NRS) RS', -LS-N (RS) C (O) N (RS-RS') , -LS-N (RS) SO2RS, -LS-SO2N (RSRS') , -LS-N (RS) SO2N (RS'RS') , carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo C1-C6, heterociclilalquilo C1-C6, -LE-Q-LE'- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE'- (heterociclilo M3-M18) ;

LS se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6; cada RS, RS, y RS'' se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, tioalcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonil C1-C6alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 y alcoxicarbonil C1-C6-aminoalquilo C1-C6; cada uno de LE y LE' se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 y alquinileno C2-C6; Q se selecciona independientemente en cada aparición entre el grupo que consiste en un enlace, alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -S-, -O-, -C (O) -, -N (RS) -, -N (RS) C (O) -, -C (O) N (RS) , -N (RS) C (O) O-, -OC (O) N (RS) -, -N (RS) C (O) N (RS') -, -C (=NRS) N (RS') -, -N (RS) C (=NRS) -, -S (O) -, -SO2-, -O-SO2-, -SO2-O-, -O-S (O) -, -S (O) -O-, -C (O) O-y -OC (O) -; cada R15, R17, R18, R26, R30, R33, R35, R38 y R41 está independientemente sustituido opcionalmente en cada aparición con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato y azido; y cada carbociclilo C3-C18 y resto heterociclilo M3-M18 en -LE-Q-LE'- (carbociclilo C3-C18) y -LE-Q-LE'- (heterociclilo M3-M18) está independientemente sustituido opcionalmente en cada aparición con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, oxo, tioxo, hidroxi, mercapto, nitro, ciano, amino, carboxi, formilo, fosfato, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, tioalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alquilo C1-C6, tioalcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonil C1-C6-alquilo C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6-alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 y alcoxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C6.

2. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, donde el compuesto tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en las Fórmulas l (a) , l (b) , l (c) y l (d) , en las que:

m es 0, 1, 2ó3;

nes 0 ó 1;

p es 0, 1, 2 ó 3; y U es -CH2-o -CH2-CH2-y está opcionalmente sustituido con uno o más R18.

3. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 ó 2, donde: 10

R22

es y está opcionalmente sustituido con uno o más R26, donde R48 es hidroxi, amino, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 o alquilcarboniloxi C1-C6; y R50

es -L1-A1, donde L1 es alquileno C1-C6 y está opcionalmente sustituido con uno o más R38, y A1 es un carbociclilo C4-C12 o heterociclilo M4-M12 y está opcionalmente sustituido con uno o más R30.

4. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o 3, donde R48 es amino y está

opcionalmente sustituido con al menos un R26. 20

5. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 o 3-4, donde R48 está sustituido con al menos dicho R26 que se selecciona entre -C (O) -O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, -C (O) -alquileno C1-C6carbociclilo C1-C6 o -C (O) -alquileno C1-C6-heterociclilo M3-M18 y donde carbociclilo C3-C18 en dicho -C (O) -alquileno C1-C6-carbociclilo C3-C18 y heterociclilo M3-M18 en dicho -C (O) -alquileno C1-C6-heterociclil M3-M18 están sustituidos o sin sustituir y están opcionalmente sustituidos con el menos fosfato.

6. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, donde R33 y R35 son independientemente hidrógeno o halógeno, Y es -C (O) N (R15) -y A1 es carbociclilo C5-C6 o heterociclilo M5-M6 y está opcionalmente sustituido con uno o más R30.

7. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 6, donde R48 está sustituido con al menos un R26 que se selecciona entre -C (O) -O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, -C (O) -alquileno C1-C6carbociclilo C3-C18 o -C (O) -alquileno C1-C6-heterociclilo M3-M18 y donde el carbociclilo C3-C18 en dicho -C (O) alquileno C1-C6-carbociclilo C3-C18 y heterociclilo M3-M18 en dicho -C (O) -alquileno C1-C6-heterociclil M3-M18 están

sustituidos o sin sustituir, y están opcionalmente sustituidos con al menos fosfato.

8. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, donde:

R22

es y está opcionalmente sustituido con uno o más R26, donde R48 es hidroxi, amino, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6 o alquilcarboniloxi C1-C6; y R50 es -A1, donde A1 es un anillo bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más R30.

9. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 8, donde A1 es un anillo bicíclico que tiene de 9 a 11 átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más R30, R48 es amino y está opcionalmente sustituido con uno o más R26, Y es -C (O) N (R15) -, y R33 y R35 son independientemente hidrógeno o halógeno.

10. El compuesto, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-7, donde:

R33 y R35 son hidrógeno; R41 es hidrógeno;

R22

es donde R48 es amino, y R22 está opcionalmente sustituido con uno o más R26; Y es -C (O) N (R15) -, donde R15 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6;y R50 es -L1-A1, donde: L1 es alquileno C1-C6 y está opcionalmente sustituido con uno o más R38, donde A1 es fenilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirazinilo, ciclobutilo, ciclohexilo o naftilo, y está opcionalmente sustituido con uno o más R30, o 45 L1 es un enlace, y A1 es un anillo bicíclico que tiene de 9 a 11 átomos en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más R30.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10.

12. Uso de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de un medicamento para inhibir replicación del virus VHC.

13. Uso de un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10 para la fabricación de un 55 medicamento para el tratamiento de infección por VHC.

14. Un compuesto, tautómero o sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento de infección por VHC.