COMPUESTO DE [1,2,3]-BENZOTRIAZINONA 3-SUSTITUIDO PARA MEJORAR LAS RESPUESTAS SINÁPTICAS GLUTAMATÉRGICAS.

Compuesto de [1,2,3]-benzotriazinona 3-sustituido para mejorar las respuestas sinápticas glutamatérgicas. Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de utilización en la prevención y el tratamiento de la insuficiencia cerebral, incluyendo la mejora del funcionamiento del receptor en las sinapsis de las redes cerebrales responsables de la conducta a alto nivel. Estas redes cerebrales, que están implicadas en la capacidad cognitiva, están relacionadas con el deterioro de la memoria, tal como se observa en el envejecimiento y diversas demencias, en desequilibrios de la actividad neuronal entre distintas regiones cerebrales, tal como se sugiere en trastornos tales como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, déficit de atención y trastornos afectivos o del humor, así como en trastornos en los que se ve implicada una deficiencia de factores neurotróficos. En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de estas condiciones y a métodos para utilizar estos compuestos en dicho tratamiento. Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las solicitudes provisionales de Estados Unidos US60/878.503, presentada a 3 de enero de 2007 y US60/921.433, presentada a 2 de abril de 2007. Antecedentes de la Invención La liberación de glutamato en las sinapsis en muchos puntos del cerebro anterior de los mamíferos estimula dos tipos de receptores postsinápticos ionotrópicos. Éstos clases se denominan habitualmente receptores AMPA/quisqualato y receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptores AMPA/quisqualato median en la corriente postsináptica excitatoria rápida independiente del voltaje (la EPSC rápida), mientras que los receptores NMDA generan una corriente excitatoria lenta dependiente del voltaje. Los estudios llevados a cabo en láminas de hipocampo o de corteza indican que generalmente la EPSC rápida mediada por el receptor AMPA es el componente dominante en la mayoría de las sinapsis glutamatérgicas. Los receptores AMPA no se distribuyen uniformemente por todo el cerebro, sino que están en gran medida limitados al telencéfalo y el cerebelo. Estos receptores se encuentran en altas concentraciones en las capas superficiales de la neocorteza, en cada una de las zonas sinápticas mayores del hipocampo y en el complejo estriatal, tal como se describe en Monaghan y col., Brain Research 324:160-164 (1984). Estudios en animales y humanos indican que estas estructuras organizan procesos perceptivo-motrices complejos y proporcionan los sustratos para comportamientos de ordenamiento elevados. Por tanto, los receptores AMPA median en la transmisión en aquellas redes cerebrales responsables de gran cantidad de actividades cognitivas. Por las razones establecidas anteriormente, los fármacos que modulan y con ello potencian el funcionamiento de los receptores AMPA podrían tener ventajas significativas en el rendimiento cognitivo e intelectual. Dichos fármacos deberían facilitar también la codificación de la memoria. Estudios experimentales, tales como aquellos de Arai y Lynch, Brain Research 598: 173-184 (1992), indican que el incremento del tamaño de mejora de la(s) respuesta(s) sinápticas mediadas por el receptor AMPA favorece la inducción de una potenciación a largo plazo (LTP). La LTP es un incremento estable en la fuerza de los contactos sinápticos que sigue a la actividad fisiológica repetitiva de un tipo conocido y que se produce en el cerebro durante el aprendizaje. Los compuestos que potencian el funcionamiento de la forma AMPA de los receptores de glutamato facilitan la inducción de la LTP y la adquisición de tareas aprendidas en roedores y humanos, según se comprueba en múltiples. Véase, por ejemplo, Granger y col., Synapse 15: 326-329 (1993); Staubli y col., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai y col., Brain Res. 638: 343-346 (1994); Staubli y col., PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors y col., Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson y col., J. Neurosci. 15: 8023-8030 (1995); Granger y col., Synapse 22: 332-337 (1996); Arai y col., JPET 278: 627-638 (1996); Lynch y col., Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch y col., Exp. Neurology 145: 89- 92 (1997); Ingvar y col., Exp. Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson y col., J. Neurosci. 18: 2748-2763 (1998); Porrino y col., PLoS Biol. 3(9): 1-14 (2006) y Lynch y Rogers, patente de Estados Unidos 5.747.492. Existen considerables pruebas que demuestran que la LTP es un sustrato de memoria. Por ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren en la formación de la memoria en animales y algunos fármacos que trastornan el aprendizaje en los humanos son contrarios a la estabilización de la LTP, tal como se indica en Cerro y Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). El hecho de aprender una tarea simple induce la LTP en el hipocampo que obstruye la LTP generada por un estímulo de alta frecuencia (Whitlock y col., Science 313: 1093-1097 (2006)) y un mecanismo que favorezca la LTP sostiene la memoria espacial (Pastalkova y col., Science 313: 1141-1144 (2006)). Es significativamente importante en el campo del aprendizaje el descubrimiento de que tratamientos in vivo con un modulador de los receptores de glutamato de tipo AMPA positivo restauran la estabilización de la LTP dendrítica basal en animales de mediana edad (Rex y col., J. Neurophysiol. 96: 677-685 (2006)). La transmisión sináptica excitatoria proporciona una vía principal por la cual aumentan los factores neurotróficos dentro de regiones cerebrales específicas. Como tal, se ha descubierto que potenciar la función de los receptores AMPA mediante moduladores incrementa los niveles de neurotrofinas, en particular el factor neurotrófico derivado del cerebro, 2   o BDNF. Véase, por ejemplo, Lauterborn y col., J. Neurosci. 20: 8-21 (2000); Gall y col., patente US 6.030.968; Lauterborn y col., JPET 307: 297-305 (2003); y Mackowiak y col., Neuropharmacology 43: 1-10 (2002). Otros estudios vinculan los niveles de BDNF a un diversos trastornos neurológicos, tales como la enfermedad de Parkinson, el Trastorno de Hiperactividad con Déficit de Atención (ADHD), autismo, Síndrome del X Frágil y Síndrome de Rett (RTT). Véase, por ejemplo, ONeill y col., Eur. J. Pharmacol. 486: 163-174 (2004); Kent y col., Mol. Psychiatry 10: 939-943 (2005); Riikonen y col., J. Child Neurol. 18: 693-697 (2003) y Chang y col., Neuron 49: 341-348 (2006). Por tanto, los potenciadores de los receptores AMPA pueden resultar útiles para su tratamiento, así como en otras enfermedades neurológicas que resultan de un desequilibrio glutamatérgico o de un déficit de los factores neurotróficos. Un prototipo de compuesto que incrementa la función de los receptores AMPA es el descrito por Ito y col., J. Physiol., 424: 533-543 (1990). Estos autores descubrieron que el fármaco nootrópico aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) aumentaba las corrientes mediadas por los receptores cerebrales AMPA expresados en ovocitos de Xenopus sin afectar las respuestas por ácido -aminobutírico (GABA), ácido kaínico (KA) o los receptores NMDA. Se demostró también que la infusión de aniracetam en láminas de hipocampo aumentaba sustancialmente el tamaño de los potenciales sinápticos rápidos, sin alterar las propiedades de las demás membranas. Desde entonces se ha confirmado que el aniracetam potencia la respuesta sináptica en diversos puntos del hipocampo, y que no tiene efectos sobre los potenciales mediados por los receptores NMDA (Staubli y col., Psychobiology 18: 377-381 (1990) y Xiao y col., Hippocampus 1: 373-380 (1991)). Se ha descubierto que el aniracetam presenta una disponibilidad y una eliminación extremadamente rápidas y que se puede administrar repetidas veces sin efectos duraderos aparentes, lo cual son características deseables para los fármacos en relación con el comportamiento. Sin embargo, el aniracetam presenta diversas desventajas. Es probable que la administración periférica de aniracetam no influya en los receptores cerebrales. El fármaco funciona sólo a altas concentraciones (aprox. 1.000 M) y aproximadamente el 80% del fármaco se convierte en anisoil-GABA después de la administración periférica en humanos (Guenzi y Zanetti, J. Chromatogr. 530: 397-406 (1990)). Se ha descubierto que el metabolito, anisoil-GABA tiene una actividad sináptica inferior que el aniracetam. Además de estos problemas, el aniracetam tiene efectos putativos sobre diversas otras dianas neurotransmisoras y enzimáticas en el cerebro, lo que convierte en dudoso el mecanismo de cualquier efecto terapéutico del fármaco reivindicado. Véase, por ejemplo, Himori y col., Pharmacology Biochemistry and Behavior 47: 219-225 (1994); Pizzi y col., J. Neurochem. 61: 683-689 (1993); Nakamura y Shirane, Eur. J. Pharmacol., 380: 81-89 (1999); Spignoli y Pepeu, Pharmacol.... [Seguir leyendo]

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de un ácido o una base del mismo. 2. Compuesto de fórmula según la reivindicación 1 que es 8-ciclopropil-3-[2-(3-fluorofenil)etil]-7,8-dihidro-3H- [1,3]oxazino[6,5-g][1,2,3]benzotriazin-4,9-diona o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de un ácido o una base del mismo. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su utilización en el tratamiento de una condición hipoglutamatérgica o una deficiencia en el número o en la fuerza de las sinapsis excitatorias o en el número de receptores AMPA, de modo tal que se deteriora la memoria u otras funciones cognitivas. 4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su utilización en el tratamiento de una condición hipoglutamatérgica o deficiencias en el número o en la fuerza de las sinapsis excitatorias o en el número de receptores AMPA de modo tal que tiene lugar un desequilibrio cortical/estriatal que conduce a esquizofrenia o a un comportamiento esquizofreniforme. 5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su utilización en el tratamiento de la esquizofrenia. 6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 7. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 8. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación con un vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho compuesto comprende aproximadamente del 0,5% a aproximadamente el 75% en peso de dicha composición y dicho vehículo, aditivo o excipiente comprende aproximadamente del 25% a aproximadamente el 95,5% de dicha composición. 10. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de un sujeto mamífero, caracterizada porque el sujeto sufre de una condición hipoglutamatérgica o de una deficiencia en el número o en la fuerza de las sinapsis excitatorias o en el número de receptores AMPA de modo tal que se ven deterioradas la memoria u otras funciones cognitivas. 11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de la esquizofrenia. 12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. 13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del ADHD. 14. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del síndrome de Rett. 15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento del Síndrome del X Frágil. 16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 en la fabricación de un medicamento para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 12