Comprimido de administración vaginal que comprende progesterona y una sustancia efervescente,

incluyendo elcomprimido del 5 al 12 % en peso de sustancia efervescente y del 6 al 20 % en peso de progesterona.

Comprimidos de administración vaginal que contienen progesterona y procedimiento para preparar los mismos

Campo de la invención

La invención se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen progesterona, en particular a 5 composiciones para administración vaginal de progesterona.

Antecedentes de la invención

Desde su descubrimiento en la década de 1950, se ha usado la progesterona oral sintética para una diversidad de afecciones ginecológicas. No obstante, la actividad androgénica inherente en el compuesto sintético excluye su uso libre en tecnología de reproducción asistida (TRA) debido al riesgo de efectos teratogénicos.

Además, la progesterona sintética usada en terapia de reemplazo hormonal (TRH) puede invertir parcialmente los beneficios estrogénicos sobre el sistema cardiovascular y el metabolismo de lipoproteínas (Lobo, Am. J. Obstet. Gynecol. 166 (1992) , 1997-2004; Fahraeus y col., Eur. J. Clin. Invest. 13 (1983) , 447-453; Ottosson y col., Am. J. Obstet. Gynecol. 151 (1985) , 746-750; Knopp, Am. J. Obstet. Gynecol. 158 (1988) , 1630-1643; Crook y col., 166 (1992) 950-954) .

La progesterona natural carece de cualquier actividad androgénica que pueda comprometer el metabolismo de lipoproteínas o inducir teratogenicidad. Además, probablemente tenga un efecto beneficioso directo sobre los vasos sanguíneos (Jiang y col., Eur. J. Pharmacol. 211 (1992) , 163-167) .

La dificultad principal en el uso de progesterona natural es su vía de administración. La toma oral está dificultada por un metabolismo intestinal y hepático rápido y amplio, dando como resultado unos niveles en suero mantenidos 20 débilmente y una baja biodisponibilidad (Adlercreutz y col., J. Steroid Biochem. 13 (1980) , 231-244; Arafat y col., Am.

J. Obstet. Gynecol. 159 (1988) , 1203-1209; Whitehead y col., Brit. Med. J. 280 (1980) , 825-827; Ottosson y col., Br.

J. Obstet. Gynecol. 91 (1984) , 1111-1119; Padwick y col., Fertil. Steril. 46 (1986) , 402-407; Nahoul y col., Maturitas 16 (1993) , 185-202; Nillus y col., Am. J. Obstet. Gynecol. 110 (1971) , 470-477; Chakmakjian y col., J. Reprod. Med. 32 (1987) , 443-448) . La inyección intramuscular asegura la absorción fiable, pero es dolorosa, puede causar

irritación local y abscesos fríos (Devroey y col., Int. J. Fertil. 34 (1989) . 188-193) , debe administrarse por parte de personal médico experimentado y a menudo padece de un escaso cumplimiento por parte del paciente.

Por estas razones, la vía vaginal se ha convertido en la vía más establecida para administrar progesterona natural. La progesterona se administra fácilmente en la vagina, que tiene un potencial de absorción grande, evitándose también el metabolismo de primer paso hepático cuando se administra en la vagina.

Se han analizado muchas formulaciones vaginales, la mayor parte en forma de supositorios (Price y col., Fertil. Steril. 39 (1983) , 490-493; Norman y col., Fertil. Steril. 56 (1991) , 1034-1039; Archer y col., Am. J. Obstet. Gynecol., 173 (1995) , 471-478) , cápsulas de gelatina (Devroey y col., Int. J. Fertil. 34 (1989) , 188-193; Smitz y col., Hum. Reprod. 2 (1992) , 309-314; Miles y col., Fertil. Steril. 62 (1994) , 485-490) , y recientemente en forma de geles bioadhesivos (Fanchin y col., Obstet. Gynecol. 90 (1997) , 396-401; Ross y col., Am. J. Obstet. Gynecol. 177 (1997) ,

35 937-941) .

Aunque los supositorios se insertan fácilmente, se funden a la temperatura corporal y provocan la alteración de descarga vaginal. La cápsula de gelatina oral que contiene progesterona micronizada también se ha usado vaginalmente (Devroey y col., Int. J. Fertil. 34 (1989) , 188-193; Smitz y col., Hum. Reprod. 2 (1992) , 309-3 14; Miles y col., Fertil. Steril. 62 (1994) , 485-490) , pero la inserción de una cápsula pequeña en la vagina es difícil y se

necesitan dosis elevadas de 600 a 800 mg para lograr una concentración en plasma adecuada (Smitz y col., Hum. Reprod. 2 (1992) , 309-314: Miles y col., Fertil. Steril. 62 (1994) , 485-490; Bourgain y col., Hum. Reprod. 5 (1990) , 537-543) .

Los documentos de patente de Estados Unidos Nº 5.084.277 y 5.116.619, ambos de Greco y col., divulgan un procedimiento de preparación de un comprimido que contiene progesterona y comprimidos preparados de este 45 modo. El procedimiento de Greco y col. implica la granulación en húmedo de progesterona en los comprimidos. Tal como es bien conocido en la técnica, los procedimientos de granulación en húmedo precisan varias etapas para la formulación de los comprimidos resultantes. Estas etapas añaden costes considerables a la producción de comprimidos producidos mediante procedimientos de granulación en húmedo, particularmente en comparación con procedimientos de "compactación directa" comparables, en los que el material de interés se comprime mientras está 50 seco y que implican menos etapas que los procedimientos de granulación en húmedo. Greco y col. usan una técnica de granulación en húmedo debido a que la progesterona disponible comercialmente tiene propiedades másicas que la hacen inadecuada para la compactación directa en las concentraciones necesarias para su uso en TRA (típicamente entre 50-100 mg de progesterona por cada 1000 mg de comprimidos) . Greco no proporciona ninguna sugerencia de como se puede ser capaz de producir comprimidos de progesterona mediante un procedimiento de

55 compactación directa, que es más deseable económicamente.

El uso de un procedimiento de granulación directa en la preparación de comprimidos que contienen progesterona también excluye la incorporación de una sustancia efervescente al comprimido. Si el comprimido se administra vaginalmente, la incorporación de una sustancia efervescente puede ser una ayuda, ya que la sustancia efervescente ayudaría en la disolución del comprimido y la absorción de la progesterona en el torrente sanguíneo

5 Sumario de la invención

La presente invención buscar proporcionar un comprimido para la administración vaginal de progesterona.

Según la presente invención, se proporciona un comprimido de administración vaginal que comprende progesterona y una sustancia efervescente, incluyendo el comprimido del 5 al 12 % en peso de sustancia efervescente y del 6 al 20 % en peso de progesterona.

En una realización preferente de la invención, dicha sustancia efervescente es una mezcla de un ácido carboxílico o dicarboxílico farmacéuticamente aceptable tal como ácido adípico o ácido tartárico, y una sal farmacéuticamente aceptable de HCO3-tal como bicarbonato de sodio. Preferentemente, el ácido y el bicarbonato están presentes en una cantidad que proporciona un exceso molar de grupos -COOH.

En una realización preferente de la invención, la sustancia efervescente comprende entre aproximadamente el 6 y el 15 10 % en peso, preferentemente aproximadamente el 8 % del comprimido.

También se proporciona según una realización preferente de la invención un comprimido que comprende entre aproximadamente el 6 y el 20 % en peso de progesterona y entre aproximadamente el 5 y el 12 % en peso de sustancia efervescente. En una realización preferente de la invención, el comprimido comprende entre aproximadamente el 8 y el 12 % en peso de progesterona. En una realización preferente de la invención, el

comprimido comprende entre aproximadamente el 6 y el 8 % en peso de sustancia efervescente.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes

La invención se entenderá mejor mediante las descripciones y ejemplos ilustrativos y no limitantes de realizaciones preferentes de la invención.

Ejemplo 1

Preparación de comprimidos

Etapa 1: A 1000 g de progesterona micronizada se añadieron 280 g de agua destilada con mezclado usando un mezclador planetario, durante un periodo de 30 minutos. Después de mezclar la progesterona micronizada humedecida se extendió sobre moldes con un espesor de aproximadamente 4-5 mm, y los moldes se dispusieron en un horno a 58 °C. La humedad se comprobó periódicamente usando un comprobador de la humedad. Cuando la

humedad de la progesterona micronizada se redujo a sustancialmente el 0 %, la progesterona micronizada secada bien se usó inmediatamente en la etapa 2 tal como se describe a continuación o bien... [Seguir leyendo]

1. Comprimido de administración vaginal que comprende progesterona y una sustancia efervescente, incluyendo el comprimido del 5 al 12 % en peso de sustancia efervescente y del 6 al 20 % en peso de progesterona.

2. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 1, en el que la progesterona en el comprimido está 5 presente en una cantidad entre el 8 y el 12 % en peso.

3. Comprimido de administración vaginal según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia efervescente en el comprimido está presente en una cantidad entre el 6 y el 8 % en peso.

4. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 1, en el que la sustancia efervescente en el comprimido está presente en una cantidad del 8 % en peso.

5. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 1, en el que la progesterona es progesterona micronizada.

6. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 5, en el que la progesterona micronizada en el comprimido está presente en una cantidad de al menos 50 mg.

7. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 5, en el que la progesterona micronizada en el 15 comprimido está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg.

8. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 1, que comprende progesterona natural micronizada seca, sílice anhidra coloidal, almidón de maíz 1500, povidona 30, lactosa, ácido adípico, bicarbonato de sodio, estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio.

9. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 8, que comprende el 8 % en peso de progesterona

natural micronizada seca, el 0, 2 % en peso de sílice anhidra coloidal, el 16, 8 % en peso de almidón de maíz 1500, el 3, 9 % en peso de povidona 30, el 60, 8 % en peso de lactosa, el 4, 6 % en peso de ácido adípico, el 3, 4 % en peso de bicarbonato de sodio, el 1, 8 % en peso de estearato de magnesio y el 0, 4 % en peso de laurilsulfato de sodio.

10. Comprimido de administración vaginal según la reivindicación 1, preparado mediante:

(i) preparación de una mezcla que comprende agua y la progesterona natural para obtener progesterona natural 25 humedecida;

(ii) secado de la progesterona natural humedecida para obtener progesterona natural seca;

(iii) mezclado de la progesterona natural seca con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una sustancia efervescente para formar una segunda mezcla; y

(iv) formación de un comprimido seco por compactación directa de la segunda mezcla.