Una composición farmacéutica que comprende, como principios activos,

un corticosteroide y un antagonista delreceptor B2 de cininas, junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que:

a) el corticosteroide, ya sea natural o sintético, está seleccionado de entre cortisona, hidrocortisona,beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluocortona, fluticasona,metilprednisolona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, opcionalmente en forma deéster con ácido acético, benzoico, caproico, succínico, fosfórico, propiónico o valérico, o en forma deacetonida;

b) el antagonista del receptor B2 de cininas está seleccionado de entre:

- H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH;

- H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH;

- H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant);

- 4-[2-[([[3-(3-bromo-2-metil-imidazo[1,2-a]piridina-8-il oximetil)-2,4-dicloro-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-carbamoil]-vinil]-N,N-dimetil-benzamida;

- 3-(6-acetilamino-piridin-3-il)-N-([[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolin-8-il oximetil)-fenil]-metil-carbamoil]-metil)-acrilamida;

- [3-(4-carbamidoil-benzoilamino)-propil]-amida del ácido 1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimetil-quinolin-8-iloximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (Anatibant);

- Bradizide;

- 4-(4-[1-[2,4-dicloro-3-(2,4-dimctil-quinolin-8-il oximetil)-bencenosulfonil]-pirrolidina-2-carbonil]-piperazina-1-carbonil)-benzamidina;

- 2-[5-(4-ciano-benzoil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-N-[2,4-dicloro-3-(2-metil-quinolina-8-il oximetil)-fenil]-Nmetil-acetamida;

- un compuesto de fórmula general (I):

en la que:

R es hidrógeno o metilo;

W representa un enlace simple o un átomo de oxígeno;

n ≥ 3, 4;

X es hidrógeno o un grupo amino -NR1R2 en el que R1 y R2 son, independientemente uno del otro,hidrógeno o un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo;

Y es un amonio cuaternario -NR3R4R5 en el que R3, R4, R5 son, independientemente uno del otro,metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, n-pentilo;

A- un anión formalmente derivado de un ácido farmacéuticamente aceptable;

y las sales, los enantiómeros y las mezclas enantioméricas farmacéuticamente aceptables del mismo.

Composiciones farmacéuticas basadas en corticosteroides y en antagonistas del receptor B2 de cininas, y su uso

Campo de la invención

Se desvelan composiciones farmacéuticas que contienen, como principios activos, una mezcla de un corticosteroide y un antagonista del receptor B2 de cininas. Dichas composiciones han demostrado ser particularmente eficaces, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como el asma, los trastornos oftálmicos o dermatológicos y, sobre todo, en lo referente a las articulaciones, la artritis.

Estado de la técnica

La osteoartritis (OA) , también conocida como enfermedad degenerativa de las articulaciones, es un doloroso trastorno progresivo y degenerativo de las articulaciones. Las principales características fisiopatológicas de la OA son la destrucción y la pérdida de cartílago articular, la hipertrofia, la inflamación de la membrana sinovial, y la consiguiente hinchazón de la articulación. Estos efectos producen síntomas tales como dolor, rigidez y pérdida de la función. La alta incidencia de OA en la población de edad avanzada, asociada con el aumento de la esperanza de vida media, indica que es probable que el número de pacientes afectados por este trastorno aumente considerablemente en un futuro cercano. Los pacientes con OA consideran que la reducción del dolor es muy importante para su calidad de vida.

Actualmente no hay ningún fármaco disponible que detenga la progresión de este trastorno. Los tratamientos actuales están diseñados principalmente para reducir los síntomas de dolor y recuperar la función articular. El paracetamol y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) son ampliamente recetados para el tratamiento del dolor en la osteoartritis. Sin embargo, el uso a largo plazo de dichos fármacos puede estar acompañado de efectos adversos importantes, especialmente a nivel gastrointestinal (úlceras) y en términos de la agregación plaquetaria.

La bradicinina (BK) es un miembro de las cininas, una familia de péptidos pequeños (8 a 11 aminoácidos) que se derivan de precursores con un alto peso molecular (cininógenos) tras el ataque por enzimas con actividad peptidasa (calicreínas) . La formación de cininas se activa en diversas circunstancias, que implican procesos inflamatorios, isquémicos e inmunológicos o infecciones bacterianas y virales.

Se han caracterizado farmacológicamente dos receptores de cininas: el receptor B1, que se expresa mínimamente en condiciones normales, pero cuya expresión es inducida por los estímulos enumerados anteriormente, y el receptor B2, que es expresado constitutivamente por muchos tipos de células. La bradicinina, a través de la estimulación del receptor B2, es uno de los mediadores de la inflamación y el dolor más importantes, y está implicada en la liberación de mediadores proinflamatorios e hiperalgésicos.

Se ha demostrado que la bradicinina (BK) participa en la patofisiología de la OA a varios niveles.

Desde hace tiempo se sabe que las cininas son liberadas en el líquido sinovial de los enfermos de OA. Además, en estos pacientes, se ha encontrado el receptor B2 en las células que revisten la cavidad sinovial, en los fibroblastos, y en las células endoteliales de los vasos sanguíneos.

Muchos estudios con diversos modelos preclínicos indican que la BK, cuando se administra por vía intraarticular, induce la extravasación de plasma y la acumulación de neutrófilos en el líquido sinovial de la rata más eficazmente que otros mediadores de la inflamación tales como la sustancia P, la histamina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina. Además, la BK reduce el contenido de proteoglicanos en el cartílago de la articulación y genera la liberación de prostaglandinas en modelos murinos con OA.

Algunos de los antagonistas del receptor B2 de bradicinina han demostrado ser eficaces en la inhibición de acontecimientos inflamatorios y la hiperalgesia en diversos modelos de sinovitis en animales.

Después de su liberación, la BK excita y sensibiliza las fibras nerviosas sensoriales que inervan la cápsula articular.

La importancia clínica de la BK se ha demostrado en un ensayo de fase II, llevado a cabo en 58 pacientes con OA sintomática de rodilla, en el que una sola administración intraarticular del antagonista del receptor B2 icatibant (90 µg/ml 1) reduce la intensidad del dolor en la rodilla en mayor medida que el placebo (55 pacientes) . Sanofi-Aventis informó recientemente que en los pacientes con OA de rodilla, la infiltración intraarticular de icatibant (inyecciones de 3 x 500 µg con una semana de diferencia) induce una fuerte respuesta analgésica que dura hasta 3 meses después del tratamiento, y este considerable efecto analgésico se obtiene sin efectos secundarios o con efectos secundarios insignificantes.

Las cininas son potentes agentes inflamatorios en las vías respiratorias y en otros lugares. La aplicación local de bradicinina o de cininas liberadas endógenamente en las vías respiratorias produce efectos inflamatorios y la broncoconstricción en pacientes asmáticos, pero produce pocos efectos en los voluntarios sanos. Los antagonistas de cininas, especialmente los antagonistas del receptor B2 de cininas, pueden ser útiles en el tratamiento del asma

alérgico.

Se han descrito en la técnica muchos antagonistas del receptor B2 de la bradicinina: Steward, JM y col., Immunopharmacology, 1999, 43, 155-61 (compuestos B10056, B9430) .

Pruneau, D y col., Br. J. Pharmacol 1998, 125, 365-72 (compuestos FR167344, FR173657, LF160687, Bradizide y LF160335) .

El documento EP370453 describe algunos compuestos con una estructura peptídica que actúan como antagonistas de la bradicinina, y dichos compuestos incluyen el definido como icatibant. Icatibant también constituye el objeto de la patente EP1594520, en la que se desvela su uso en la profilaxis y el tratamiento de la osteoartritis.

El documento W003103671 describe un grupo de antagonistas de la bradicinina no peptídicos muy potentes. En el documento WO2006040004 se informa sobre una selección de antagonistas particularmente potentes, que incluyen el compuesto MEN16132; estos antagonistas también han demostrado ser muy eficaces en la profilaxis y el tratamiento de la osteoartritis, especialmente en los tratamientos intraarticulares de rodilla.

Las cortisonas naturales (glucocorticoides o corticoesteroides) , cortisona y cortisol, se producen en la corteza suprarrenal y tienen una estructura molecular esteroide.

Su acción antiinflamatoria y antialérgica se produce principalmente induciendo la síntesis de la enzima lipocortina, que inhibe la fosfolipasa A2. Esta enzima convierte los fosfolípidos de membrana en ácido araquidónico que, a su vez, a través de las enzimas ciclooxigenasa y lipoxigenasa, se convierte en mediadores de la inflamación tales como prostaglandinas y leucotrienos. Además, las cortisonas interfieren con la síntesis de proteínas y enzimas, y estabilizan las membranas celulares.

Los corticosteroides inhiben la respuesta inflamatoria, sea el agente estimulador que lo produce químico, infeccioso

o inmunológico. Aunque la administración de cortisona tiene las características de un tratamiento sintomático, ya que las cortisonas no actúan sobre las causas del trastorno, la supresión de la inflamación y sus consecuencias hace que estos agentes sean muy útiles en la práctica clínica. Las cortisonas inhiben no sólo los primeros síntomas del proceso inflamatorio (el edema y la alteración de la microcirculación hemática y linfática) , sino también los síntomas posteriores, tales como el enrojecimiento y el dolor.

Los corticosteroides sintéticos, que se derivan del ácido cólico, difieren ligeramente de los corticosteroides naturales; las modificaciones introducidas están diseñadas para aumentar la vida media de las sustancias, dejando inalteradas las actividades bioquímicas de los compuestos naturales.

Las cortisonas son generalmente poco utilizadas por vía oral en los trastornos osteoarticulares degenerativos o inflamatorios, debido a su baja eficacia y a los efectos secundarios sistémicos potencialmente graves que surgen en concreto en los tratamientos a largo plazo que son a menudo necesarios en los trastornos inflamatorios crónicos.

La administración por... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende, como principios activos, un corticosteroide y un antagonista del receptor B2 de cininas, junto con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que:

a) el corticosteroide, ya sea natural o sintético, está seleccionado de entre cortisona, hidrocortisona,

beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, flumetasona, flunisolida, fluocortona, fluticasona, metilprednisolona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, triamcinolona, opcionalmente en forma de éster con ácido acético, benzoico, caproico, succínico, fosfórico, propiónico o valérico, o en forma de acetonida; b) el antagonista del receptor B2 de cininas está seleccionado de entre:

− H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-F5F-Igl-Arg-OH; − H-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Igl-Ser-D-Igl-Oic-Arg-OH; − H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (Icatibant) ; − 4-[2-