Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.

Una composición farmacéutica que comprende

(i) N-(5-hidroxi-2,

4-diterc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;

(ii) un PEG (polímero de polietilenglicol) líquido que tiene un peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600; y

(iii) PVP.

Composiciones de N-[2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil]-1, 4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.

Campo Tecnico de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmaceuticas de N-[2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil]-1, 45 dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida y metodos relacionados con ellas.

Antecedentes de la invención El CFTR es un canal aniónico mediado por cAMP/ATP que se expresa en una diversidad de tipos de celulas, con inclusión de celulas de los epitelios absorbentes y secretores, donde el mismo regula el flujo de aniones a traves de la membrana, asi como la actividad de otros canales iónicos y proteinas. En las celulas epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es critico para el mantenimiento del transporte de electr6litos por todo el cuerpo, con inclusión de los tejidos respiratorio y digestivo. El CFTR esta compuesto por aproximadamente 1480 aminoacidos que codifican una proteina constituida por una repetición en tandem de dominios transmembranales, cada uno de los cuales contiene 6 helices transmembranales y un dominio de fijación nucleotidico. Los dos dominios transmembranales estan enlazados por un gran dominio polar, regulador (R) con sitios multiples de fosforilación que regulan la actividad del canal y el trafico celular.

El gen codificante de CFTR ha sido identificado y secuenciado (Vease Gregor y , R. J. et al. (1990) Nature 347:382386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362) , (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que dan como resultado la fibrosis quistica ("CF") , la enfermedad genetica fatal mas comun en los humanos. La fibrosis quistica afecta aproximadamente a uno de cada 2500 ninos peque

nos en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos evidentes de la enfermedad. En contraste, los individuos que poseen dos copias del gen asociado con a la CF padecen los efectos debilitantes y fatales de la CF, con inclusión de enfermedad pulmonar crónica.

En los pacientes con fibrosis quistica, las mutaciones en el CFTR expresadas end6genamente en los epitelios respi

ratorios conducen a secreción apical de aniones que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación intensificada de moco en el pulmón y a las infecciones microbianas concomitantes que causan finalmente la muerte en los pacientes de CF. Ademas de la enfermedad respiratoria, los pacientes de CF padecen tipicamente problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreatica que, si se deja sin tratar, conduce a la muerte. Adicionalmente, la mayoria de los varones con fibrosis quistica son infertiles y la fertilidad es reducida entre las mujeres con fibrosis quistica. En contraste con los graves efectos de las dos copias del gen asociado a la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado a CF exhiben una resistencia incrementada al c6lera y a la deshidratación resultante de la diarrea - lo que explica quizas la frecuencia relativamente alta del gen de CF dentro de la población.

El analisis de secuencia del gen CFTR de los cromosomas de la CF ha revelado una diversidad de mutaciones que causan la enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature. 346:366-369; Dean, M.et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem. B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:84478451) . Hasta la fecha, han sido identificadas mas de 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen CF (http://www.genet.sickidds.on.ca/cftr/) . La mutación mas prevaleciente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoacidos del CFTR, y se hace referencia a la misma comunmente como LF508-CFTR.

Esta mutación ocurre aproximadamente en el 70% de los casos de fibrosis quistica y esta asociada con una enfermedad grave.

La deleción del residuo 508 en LF508-CFTR impide que la proteina naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteina mutante para salir del ER, y desplazarse hasta la membrana plasmatica. Como resultado, el numero de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las 45 celulas que expresan el CFTR de tipo salvaje. Ademas de un desplazamiento deteriorado, la mutación da como resultado una discriminación de canales defectuosa. En conjunto, el numero reducido de canales en la membrana y la discriminación defectuosa conducen a un transporte reducido de aniones a traves de los epitelios, que lleva a su vez a un transporte deficiente de iones y fluido. (Quinton, P.M. (1990) , FASEB J. 4:2709-2727) . Estudios realizados han demostrado, sin embargo, que los numeros reducidos de LF508-CFTR en la membrana son funcionales, aun

50 que menos que en el CFTR de tipo salvaje. (Dalemans et al. (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Ademas de LF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedades en el CFTR que dan como resultado desplazamiento, sintesis y/o discriminación deficiente de canales podrian estar reguladas en sentido creciente o decreciente para alterar la secreción de aniones y modificar el progreso y/o la gravedad de la enfermedad.

55 Aunque el CFTR transporta una diversidad de moleculas ademas de aniones, esta claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a traves del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na+, ENaC, el co-transportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de

Na+-K+-ATPasa y los canales K+ basolaterales de la membrana, que son responsables de la captura de cloruro en la celula.

Estos elementos actuan juntos para realizar el transporte direccional a traves del epitelio por su expresión y localización selectivas en el interior de la celula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales Cl-expresados en la superficie basolateral de la celula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que puede abandonar luego pasivamente la celula por los canales Cl-, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del co-transportador Na+/2Cl-/K+, la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales K+ basolaterales de la membrana en la superficie basolateral y el CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro por el CFTR en el lado luminal. Dado que el agua no es transportada probablemente nunca en si misma, su flujo a traves de los epitelios depende de gradientes osmóticos transepiteliales minusculos generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.

Ademas de la fibrosis quistica, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de las proteinas mediadas por el CFTR. Estas incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad de ojo seco, y Sindrome de Sjogren. La COPD se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a hipersecreción de moco, enfisema, y bronquiolitis. Activadores del CFTR mutante o de tipo salvaje ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y el aclaramiento mucociliar deteriorado que es comun en la COPD. Especificamente, la secreción incrementada de aniones a traves del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos en el liquido de la superficie de las vias respiratorias para hidratar el moco y lograr una viscosidad optimizada del fluido periciliar. Esto podia conducir a un aclaramiento mucociliar mejorado y una reducción de los sintomas asociados con la COPD. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lagrimas y perfiles anormales de lipido, proteina y mucina del film de la lagrima. Existen muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugia Lasik del ojo, artritis, medicaciones, quemaduras quimico/termicas, alergias, y enfermedades tales como fibrosis quistica y sindrome de Sjogren. La secreción incrementada de aniones por el CFTR podria mejorar el transporte de fluidos desde las celulas endoteliales de la c6rnea y las glandulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmaceutica que comprende

(i) N- (5-hidroxi-2, 4-diterc-butil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;

(ii) un PEG (polimero de polietilenglicol) liquido que tiene un peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600; y

(iii) PVP.

2. La composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicha PVP tiene un valor K de aproximadamente 30 o menos.

3. La composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual dicha PVP tiene un valor K de 30.

4. La composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual dicho PEG liquido adecuado tiene un peso molecular medio de aproximadamente 400.

5. La composición farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende:

6. La composición farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual dicha N- (5hidroxi-2, 4-diterc-butil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida esta presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0, 01% p/p y aproximadamente 6, 5% p/p.

7. La composición farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la cual dicho PEG esta presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 87, 5% p/p y aproximadamente 99, 99% p/p.

8. La composición farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la cual dicha PVP esta presente en una cantidad comprendida entre 0% p/p y aproximadamente 6% p/p.

9. La composición farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la cual dicha composición comprende PEG 400 (97, 88% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-diterc-butil-fenil) -4-oxo-1Hquinolina-3-carboxamida (0, 13% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (97, 75% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-ditercbutil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (0, 25% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (97, 5% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-diterc-butilfenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (0, 5% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (97, 0% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-diterc-butilfenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (1, 0% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (96, 63% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-ditercbutil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (1, 38% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (96, 13% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-ditercbutil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (1, 88% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (95, 75% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-ditercbutil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (2, 25% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (95, 5% p/p) , PVPK30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-diterc-butilfenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (2, 5% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (94, 63% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-ditercbutil-fenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (3, 38% p/p) ,

o en la cual dicha composición comprende PEG 400 (94, 0% p/p) , PVP K30 (2, 0% p/p) , y N- (5-hidroxi-2, 4-diterc-butilfenil) -4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (4, 0% p/p) .

10. Una composición farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por CFTR en un paciente.

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 10, en la cual dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quistica, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrin6lisis, tales como deficien5 cia en proteina C, angioedema hereditario Tipo I, deficiencias en el procesamiento de los lipidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo I, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como la enfermedad de las celulas I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar Tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia en mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG Tipo I, hipertiroidismo congenito, osteogenesis 10 imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia en ACT, Diabetes insipidus (DI) , DI neurohipofiseal, DI nefrogenica, sindrome Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, paralisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos poliglutaminicos tales como Huntington, ataxia espinocerebelar Tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-palidoluisiana, y distrofia miotónica, asi como encefalopatias espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Fabr y , el sindrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, COPD, enfermedad de ojo seco, y enfermedad de Sjogren.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual dicha enfermedad es fibrosis quistica.

13. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en la cual dicha composición 20 farmaceutica se administra a un paciente que se encuentra en necesidad de ello una vez al dia.