COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN MODIFICADA COMPRENDIENDO TACROLIMUS.

Composición farmacéutica sólida comprendiendo una dispersión sólida o solución sólida de tacrolimus en un vehículo hidrofílico o miscible con agua y uno o más agentes de modificación de liberación seleccionados del grupo consistente en polímeros miscibles con agua,

polímeros insolubles en agua, aceites y materiales oleaginosos, donde (i) menos de un 20% p/p de tacrolimus se libera en 0.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución un vitro usando el método de paleta USP y usando 0.1 de N HCl como medio de disolución, (ii) menos de un 50% p/p de tacrolimus se libera en 8 horas cuando se somete a una prueba de disolución un vitro usando el método de paleta USP y un medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 con 0.005% de hidroxipropilcelulosa, y (iii) el vehículo comprende polietilenglicol y un poloxámero en una proporción de entre 1:3 y 10:1.

Composiciones de liberación modificada comprendiendo tacrolimus [0001] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica y/o formas de dosificación, preferiblemente formas de dosificación oral unitaria, comprendiendo tacrolimus con perfiles de liberación modificados cuando se somete a un método de disolución convencional, el cual se cree refleja el índice real y la temporización de la liberación del ingrediente activo in vivo, reduciendo o incluso evitando eficazmente la nueva composición los efectos del metabolismo CYP3A4.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El tacrolimus, también conocido como FK-506 o FR-900506, tiene la estructura tricíclica química que se muestra a continuación:

que corresponde a C44H69NO12. El tacrolimus aparece en forma de cristales blancos o polvo cristalino. Es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en etanol y muy soluble en el metanol y cloroformo.

La preparación de tacrolimus se describe en el documento EP-A-0 184 162 y análogos de tacrolimus se divulgan por ejemplo en los documentos EP-A-0 444 659 y US 6, 387, 918.

El tacrolimus es un compuesto macrólido con útil actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y es de valor para el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo por el transplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped, enfermedades autoinmunes y enfermedades infecciosas. El tacrolimus prolonga la supervivencia del huésped y del injerto transplantado en modelos animales de transplante de hígado, riñón, corazón, médula ósea e intestino delgado y páncreas, pulmón y tráquea, piel, córnea y extremidad.

En animales, el tacrolimus ha demostrado suprimir alguna inmunidad humoral y, a una mayor extensión, las reacciones mediadas por células tal como rechazo al aloinjerto, hipersensibilidad de tipo retardada, artritis inducida por colágeno, encefalomielitis alérgica experimental y la enfermedad del injerto contra huésped.

El tacrolimus inhibe la activación del linfocito T, aunque el mecanismo exacto de acción es desconocido. Evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se une una proteína intracelular, FKBP-12. Un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina, y calcineurina es formado entonces y la actividad fosfatasa de la calcineurina es inhibida. Este efecto puede prevenir la defosforilación y translocación del factor nuclear de células T activadas, un componente nuclear que se cree que inicia una transcripción genética para la formación de linfoquinas. El resultado neto es la inhibición de la activación de linfocitos T, es decir, la inmunosupresión.

El tacrolimus es extensivamente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 en la pared del intestino e hígado. Por lo tanto, los fármacos que afectan esta isoenzima pueden influir en la absorción y la posterior eliminación de tacrolimus sistémicamente absorbido. Los inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar los niveles de tacrolimus, mientras los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del tacrolimus y reducir los niveles de tacrolimus. Por consiguiente, el tacrolimus puede ser administrado junto con uno o más inhibidores CYP3A4 a fin de mejorar la biodisponibilidad global. [0008] Normalmente el tacrolimus es administrado por vía oral y es por lo tanto absorbido desde el tracto gastrointestinal. Se ha observado que la absorción es influenciada negativamente por la ingestión simultánea de alimentos. Así, la velocidad y extensión de la absorción de tacrolimus fueron mayores en condiciones de ayuno.

En general, se conoce que la absorción y biodisponibilidad de una sustancia terapéuticamente activa se puede ver afectada por una variedad de factores cuando es administrada por vía oral. Tales factores incluyen la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal y, en general, el tiempo de residencia gástrica de una sustancia farmacológica es significativamente más largo en presencia de alimentos que en estado de ayuno. Si la biodisponibilidad de una sustancia farmacológica es afectada más allá de un cierto punto debido a la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal, se dice que la sustancia farmacológica exhibe un efecto de alimento. Los efectos de los alimentos son importantes porque la absorción, y por lo tanto, los niveles de plasma pasan a ser altamente variables dependiendo de la ingestión de alimentos. La absorción en el flujo sanguíneo puede ser afectada negativamente, hasta el punto de que el paciente se arriesga a la absorción insuficiente para remediar la condición para la que el medicamento se administró. En cambio, las concentraciones de altos valores máximos en condiciones de ayuno, ocasionalmente bien pueden inducir efectos secundarios importantes, de origen nefro-o neuro-tóxico, al igual que efectos secundarios GI y otros.

La absorción de tacrolimus del tracto gastrointestinal después de la administración oral es rápida, con un tiempo medio de tiempo a concentración máxima (tmax) de aproximadamente 1-2 horas después de la administración a sujetos sanos o pacientes transplantados de riñón o de hígado, pero incompleta y variable. La biodisponibilidad es generalmente tan baja como, aproximadamente como máximo un 20% después de la administración oral.

Efectos secundarios frecuentemente observados son vómitos y náuseas, pero efectos secundarios como temblor, dolor de cabeza, hipertensión, disfunción renal, hipercalemia, hipomagnesemia, hiperglicemia, insomnio, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, nefrotoxicidad y neurotoxicidad también son observados.

Para la administración oral, el tacrolimus es actualmente formulado y comercializado como cápsulas de gelatina blanda comprendiendo el equivalente de 0.5, 1 o 5 mg de tacrolimus anhidro y comercializado bajo el nombre comercial de Prograf® y Protropic®. La dosis oral inicial recomendada es de aproximadamente 0.1 a 0.2 mg/kg/día en pacientes. La dosis pretende una determinada concentración mínima del nivel de plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. Prograf® es indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes recibiendo transplantes alogénicos de hígado o riñón.

Sigue habiendo una necesidad de composiciones farmacéuticas nuevas y/o formas de dosificación comprendiendo tacrolimus mostrando una biodisponibilidad mejorada. Una biodisponibilidad aumentada puede permitir una reducción en las unidades de dosificación tomadas por un paciente, p. ej. bajando a única dosis diaria, y también puede reducir o anular la necesidad de ingerir alimentos simultáneamente con la forma de dosificación, permitiendo así más libertad a los pacientes sobre cuándo se ingiere el medicamento. Además, se contempla que las fluctuaciones en la concentración de plasma contra el perfil de tiempo pueden ser reducidas significativamente. Además, la realzada biodisponibilidad también puede resultar en un perfil de liberación más reproducible (es decir, menos variable en comparación con aquel del Prograf®) .

El documento WO 01/37808 A divulga una formulación obtenible pulverizando una solución de tacrolimus, éter de colesterol PEG-24 (Solulan C-24) , monoglicéridos y ácido deoxicólico en solvente orgánico sobre semillas "nonpareil" y, además, se refiere al realce de la biodisponibilidad oral.

El documento EP-A-1064942 divulga formulaciones de liberación sostenida obtenibles disolviendo tacrolimus en monoesterato de glicerol fundido o éster del ácido trigraso de tetraglicerina y mezclando con HPMC o lactosa.

EL documento WO 03/004001 A divulga un método de aglomeración controlada para mejorar la biodisponibilidad de compuestos poco solubles en agua en soluciones o dispersiones sólidas.

Honbo y colaboradores: "The oral dosage form of FK-506" in Transplantion Proceedings, 1987, vol. 19, nº 5 suppl. 6, págs. 17-22 divulga cápsulas comprendiendo una dispersión sólida de tacrolimus en HPMC preparado por un método solvente.

Los inventores han encontrado que la biodisponibilidad de tacrolimus puede ser significativamente realzada cuando el tacrolimus se administra a un mamífero en una composición de liberación controlada o modificada proporcionando una velocidad y temporización de liberación del ingrediente activo, es decir, un perfil de liberación in vivo, que reduce eficazmente o incluso evita los efectos del metabolismo CYP3A4 .

Se cree que métodos de disolución in vitro convencionales se correlacionan con o... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica sólida comprendiendo una dispersión sólida o solución sólida de tacrolimus en un vehículo hidrofílico o miscible con agua y uno o más agentes de modificación de liberación seleccionados del grupo consistente en polímeros miscibles con agua, polímeros insolubles en agua, aceites y materiales oleaginosos, donde (i) menos de un 20% p/p de tacrolimus se libera en 0.5 horas, cuando se somete a una prueba de disolución un vitro usando el método de paleta USP y usando 0.1 de N HCl como medio de disolución, (ii) menos de un 50% p/p de tacrolimus se libera en 8 horas cuando se somete a una prueba de disolución un vitro usando el método de paleta USP y un medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 con 0.005% de hidroxipropilcelulosa, y (iii) el vehículo comprende polietilenglicol y un poloxámero en una proporción de entre 1:3 y 10:1.

2. Composición según la reivindicación 1, donde menos de un 40% p/p del ingrediente activo farmacéutico se libera en 8 horas cuando se somete a una prueba de disolución un vitro usando el método de paleta USP y un medio de disolución acuoso ajustado a pH 4.5 con 0.005% de hidroxipropilcelulosa.

3. La composición según la reivindicación 1 o 2 en forma de un sistema moderado de membrana comprendiendo un depósito de tacrolimus en una dispersión sólida como un producto multiparticulado rodeado por una membrana limitadora de velocidad.

4. Composición según la reivindicación 1, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de al menos 1500.

5. Composición según la reivindicación 1, donde el poloxámero es poloxámero 188.

6. Composición según la reivindicación 4, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular medio de aproximadamente 6000 (PEG6000) .

7. Composición según la reivindicación 1 en forma particulada.

8. Composición según la reivindicación 1, donde el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo consistente en etilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, y mezclas de los mismos.

9. Composición según la reivindicación 1, donde el aceite o material oleaginoso es hidrofílico y seleccionado del grupo consistente en glicoles de poliéter tales como polipropilenglicoles, polioxietilenos, polioxipropilenos, poloxámeros, glicéridos poliglicolizados y mezclas de los mismos.

10. Composición según la reivindicación 1, donde el aceite o material oleaginoso es hidrofóbico y seleccionado del grupo consistente en hidrocarburos saturados de cadena lineal, ésteres de sorbitan, parafinas, grasas y aceites tales como manteca de cacao, sebo bovino, manteca de cerdo, ésteres de glicol de poliéter, ácido graso superior tal como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, alcoholes superiores tales como cetanol, alcohol de estearilo, ceras de punto de fusión bajo tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerilo, sebo hidrogenado, alcohol de miristilo, alcohol de estearilo, monoglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, diglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, triglicéridos sustituidos y/o no sustituidos, cera de abejas amarilla, cera de abejas blanca, cera carnauba, cera de ricino, cera de Japón, monoglicéridos de acetilato, polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, y mezclas de los mismos.

11. Composición según la reivindicación 1, donde el aceite o material oleaginoso hidrofóbico tiene un punto de fusión de al menos aproximadamente 20º C.

12. Composición según la reivindicación 1, donde el polímero miscible con agua es un derivado de celulosa seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, celulosa de hidroxietilo, poloxámeros, estearatos de polioxietileno, poli s-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP) , copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos y alcohol polivinílico (APV) , poli (etileno óxido) (PEO) y mezclas de los mismos.

13. Composición según la reivindicación 1, que es entero-recubierta usando un polímero miscible con agua con una solubilidad en agua dependiente del pH.

14. Composición según la reivindicación 13, donde el polímero miscible con agua se selecciona del grupo consistente en poliacrilamidas, derivados de ftalatos tales como ftalatos ácidos de carbohidratos incluyendo ftalato acetato de amilosa, ftalato acetato de celulosa, tereftalato acetato de celulosa, isoftalato acetato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato acetato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HMPCP) , ftalato de metilcelulosa, ftalato acetato de metilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrógeno, ftalato acetato de celulosa de sodio, ftalato ácido de almidón, ftalatos de otros compuestos incluyendo ftalato acetato de polivinilo (PVAP) , otros derivados de celulosa incluyendo succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , carboximetilcelulosa, trimelitato acetato de celulosa, alginatos, carbómeros, derivados de ácido poliacrílico tal como copolímeros de ácido acrílico y de éster

acrílico, ácido polimetacrílico y ésteres del mismo, copolímeros de ácido poliacrílico metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maléico, copolímero de estireno-ftalato polivinilacetato de ácido maléico, copolímeros de estireno y de ácido maleico, goma laca, glicolato de almidón, polacrilina, acetato de vinilo y copolímeros de ácido crotónico y mezclas de los mismos.

15. Composición según la reivindicación 1, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo consistente en rellenos, diluyentes, desintegrantes, ligantes y lubricantes.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15 en forma particulada, donde las partículas tienen un diámetro medio de peso geométrico medio dgw desde aproximadamente 10 μm hasta aproximadamente 2000 μm.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 15 en forma particulada, donde las partículas tienen un diámetro medio de peso geométrico dgw desde aproximadamente 50 μm hasta aproximadamente 300 μm.

18. Forma de dosificación oral sólida comprendiendo la composición farmacéutica según la reivindicación 15.

19. Forma de dosificación según la reivindicación 18, que es una forma de dosificación unitaria.

20. Forma de dosificación según la reivindicación 18, comprendiendo además un aditivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo consistente en agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de enmascarado del sabor, agentes ajustadores de pH, agentes de tampón, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes tensioactivos, agentes de suspensión y agentes intensificadores de la absorción.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 20, donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo consistente en ácido de sílice o un derivado o sal del mismo incluyendo silicatos, dióxido de silicio y polímeros de los mismos, aluminosilicato de magnesio y/o aluminometasilicato de magnesio, bentonita, caolín, trisilicato de magnesio, montmorilonita y/o saponita.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 21, donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable es dióxido de silicio o un polímero del mismo.

23. Uso de la composición sólida según la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosificación oral, preferiblemente pastillas, cápsulas o sobres.

24. Uso de la composición sólida según la reivindicación 1, para la preparación de gránulos, granulados, microesferas o nanopartículas.

25. Uso de la composición sólida según la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación controlada o modificada.

26. Uso de la composición sólida según la reivindicación 1, para la preparación de una forma de dosificación sólida de liberación retardada.

27. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, para uso en el tratamiento de un paciente que lo necesita con una dosificación de tacrolimus desde 0.02 mg/kg/día hasta 0.15mg/kg/día, dosificado una vez al día.

28. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, para uso en el tratamiento mejorado de condiciones que responden a tacrolimus.

29. Método para la preparación de la composición según la reivindicación 1, comprendiendo el método el paso de disolución o dispersión de tacrolimus en el vehículo para obtener una solución o dispersión sólida a temperatura ambiente.