Composición para mejorar la cognición y la memoria.

Melatonina, para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y/o el deterioro de la memoria en un paciente en el curso de terapia de reemplazo de nicotina.

Composición para mejorar la cognición y la memoria Campo de la invención La presente invención se refiere a melatonina y/o a una combinación que comprende melatonina y un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y de la memoria.

Antecedentes de la invención La acetilcolina es un neurotransmisor principal en el cerebro y en el sistema nervioso periférico; la misma induce una diversidad de respuestas fisiológicas y del comportamiento uniéndose y activando receptores específicos que pertenecen a las familias de receptores muscarínicos (definido en base a su activación por muscarina) y nicotínicos (definidos en base a su activación por nicotina) de acetilcolina.

Los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR) pertenecen a una familia de canales iónicos abiertos por ligando que se distribuyen de forma extensa por todo el sistema nervioso central y periférico. Los nAChR son los mediadores principales de la transmisión sináptica rápida en los ganglios y por lo tanto, son moléculas clave para el procesamiento de información neuronal en el sistema nervioso autónomo. Los nAChR están implicados en el control de sistemas orgánicos tales como el corazón, intestino y vejiga. A este respecto, es importante observar que la colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad principalmente de no fumadores, en la que la nicotina tiene valor terapéutico. El modo de acción se desconoce, pero puede implicar receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR) en la pared intestinal (Richardson, C. E., J. M. Morgan, y col. (2003) . "Effect of smoking and transdermal nicotine on colonic nicotinic acetylcholine receptors in ulcerative colitis." Q J Med 96: 57-65) .

En el cerebro, más allá de su papel con relación al uso del tabaco, los nAChR están implicados en una amplia diversidad de funciones del comportamiento incluyendo la función cognitiva (Araki, H., K. Suemaru, y col. (2002) . "Neuronal Nicotinic Receptor and Psychiatric Disorders: Functional and Behavioral Effects of Nicotine." Jpn. J Pharmacol 88: 133-138) . La administración tanto aguda como crónica de nicotina mejora significativamente el rendimiento de la memoria de trabajo de ratas en el laberinto de brazo radial. En seres humanos, la activación de nAChR proporciona tratamiento beneficioso para disfunción cognitiva tal como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) . La nicotina se ha demostrado que mejora el rendimiento de la atención en todos estos trastornos. Los nAChR participan en la patogénesis de varios trastornos cerebrales (enfermedades de Parkinson y Alzheimer, síndrome de Tourette, esquizofrenia, depresión, trastorno de déficit de atención) . En las mismas enfermedades, los estudios clínicos demostraron que la nicotina tenía efectos beneficiosos, tanto como un agente terapéutico como profiláctico.

La activación de los receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR) se ha demostrado que mantiene la función cognitiva a continuación del envejecimiento o el desarrollo de demencia (Picciotto, M. R. y M. Zoli (2002) . "Nicotinic Receptors in Aging and Dementia." J Neurobiol 53 (4) : 641-55) . La nicotina y los agonistas nicotínicos se ha demostrado que mejoran la función cognitiva en sujetos de edad avanzada o deteriorados (Rezvani, A. H. y E. D. Levin (2001) . "Cognitive Effects of Nicotine." Biol Psychiatr y 49: 258-267) . También se ha demostrado que el hábito de fumar en algunos estudios epidemiológicos protege frente al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Esto está apoyado por estudios animales que han demostrado que la nicotina es un neuroprotector tanto in vivo como in vitro. El tratamiento con agonistas nicotínicos, por lo tanto puede ser útil tanto para ralentizar la progresión de enfermedades neurodegenerativas como para mejorar la función en pacientes con la enfermedad. La adicción a la nicotina (principalmente a través del hábito de fumar tabaco) es una afección de recaída crónica que puede ser difícil de tratar. DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Cuarta Edición, publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, Washington D.C., 1994) ha incluido un síndrome de abstinencia de nicotina que se caracteriza por las ansias de cigarrillos, irritabilidad, ansiedad, tensión interior y dificultad de concentración. Estos síntomas habitualmente se observan dentro de las dos primeras semanas después del cese repentino de fumar aunque algunos se pueden experimentar tan pronto como 4-6 h después del último cigarrillo. La terapia de reemplazo de nicotina atenúa estos síntomas.

La farmacología del receptor de acetilcolina nicotínico se está volviendo cada vez más importante en la sintomatología clínica del cese del hábito de fumar y enfermedades neurodegenerativas en general y en particular de los aspectos cognitivos y del comportamiento. Los inhibidores de colinesterasa (ChEI) inhiben la degradación de acetilcolina aumentado de ese modo su concentración en el cerebro. Los ChEI se usan para el tratamiento de demencia, debido a su capacidad de aumentar las concentraciones de acetilcolina en el cerebro que posteriormente provocan la activación de nAChR. Adicionalmente, el concepto de modulación aloestérica de receptores de acetilcolina nicotínicos se ha convertido en un foco de investigación para el desarrollo de agentes terapéuticos. Dentro de este contexto, galantamina, un fármaco recientemente aprobado para la mejora de la cognición en enfermedad de Alzheimer, inhibe de forma modesta la acetilcolinesterasa y tiene un efecto de ligando de potenciación aloestérica en los receptores nicotínicos (Woodruff-Pak, D. S., C. Lander, y col. (2002) . "Nicotinic Cholinergic Modulation: Galantamine as a Prototype." CNS Drug Reviews 8 (4) : 405-426) .

Sin embargo, un interés principal es el hecho de que la actividad de los diferentes subtipos de nAChR también está sujeta a la modulación por sustancias de origen endógeno tales como colina, el ácido quinurénico metabolito del triptófano, neuroesteroides y péptidos beta amiloides y por fármacos psicotomiméticos exógenos tales como fenciclidina y ketamina (Pereira, E. F., C. Hilmas, y col. (2002) . "Unconventional Ligands and Modulators of Nicotinic Receptors." J Neurobiol 53 (4) : 479-500) . Recientemente, el tratamiento de bupropión de liberación sostenida (bupropion SR) se observó que era eficaz en el cese del hábito de fumar (Jorenby, D. (2002) . "Clinical Efficacy of Bupropion in the Management of Smoking Cessation." Drugs 62 (2) : 25-35) .

Aunque los receptores colinérgicos nicotínicos están presentes en muchas regiones cerebrales, sigue estando poco claro cuáles son importantes para los efectos de la nicotina sobre el sueño y el estado de alerta durante el día, aunque está claro que tales efectos están presentes. También existe poca bibliografía acerca de los efectos de nicotina sobre el sueño en los no fumadores, mientras que la abstinencia de nicotina temprana se ha asociado con fragmentación del sueño en fumadores (Wetter, D. W., M. C. Diore, y col. (1995) . "Tobacco Withdrawal and Nicotine Replacement Influence Objective Measures of Sleep." Journal of Consulting and Clinical Psychology 63 (4) : 658-667) .

Uno de los efectos secundarios significativos observados del reemplazo de nicotina con parche es el insomnio (Jorenby, D. E., S. J. Leischow, y col. (1999) . "A Controlled Trial of Sustained-Release Bupropion, A Nicotine Patch, or Both for Smoking Cessation." The New England Journal of Medicine 340 (9) : 685-691) . En base a los efectos estimulantes conocidos de la nicotina sobre la secreción de cortisol, las concentraciones marcadamente reducidas de cortisol es probable que sean una consecuencia neuroendocrina de la abstinencia del hábito de fumar. La terapia de reemplazo de nicotina puede activar el eje HPA y aumentar los niveles de cortisol. Tal activación puede conducir presumiblemente a problemas del sueño ya que los hallazgos recientes sugieren que los niveles de cortisol elevados están asociados con mala calidad del sueño (Rodenbeck, A., G. Huether, y col. (2002) . "Interactions between evening and nocturnal cortisol secretion and sleep parameters in patients with severe chronic primar y insomnia." Neuroscience Letters 324: 159-163 y Vgontzas, A. N., E. O. Bixler, y col. (2001) . "Chronic Insomnia Is Associated with Nyctohemeral Activation of the Hypothalamic-Pituitar y -Adrenal Axis: Clinical Implications." J Clin Endocrinol Metab 86 (8) : 3787-3794) .

La melatonina, la hormona secretada durante la noche... [Seguir leyendo]

1. Melatonina, para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y/o el deterioro de la memoria en un paciente en el curso de terapia de reemplazo de nicotina.

2. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de liberación controlada.

3. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el paciente en el curso de terapia de reemplazo de nicotina está recibiendo simultáneamente un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina y en el que cada uno de dicha melatonina y dicho segundo medicamento se caracterizan por al menos una de las siguientes características:

(i) comprende también al menos un diluyente, vehículo o adyuvante;

(ii) está en forma de unidades de dosificación y dichas unidades de dosificación están adaptadas para administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;

(iii) está en una formulación de liberación controlada, sostenida o prolongada;

(iv) está una forma de liberación prolongada que liberará dicho principio activo lentamente en el organismo, durante un periodo de tiempo preseleccionado,

(v) dicha melatonina y dicho segundo medicamento se formulan en una formulación única.

4. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la melatonina está en dicha forma de unidades de dosificación, en donde cada unidad de dosificación contiene melatonina en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 025-100 mg y el paciente está recibiendo el segundo medicamento en forma de unidades de dosificación que contienen dicho medicamento en una cantidad que está en el intervalo de 0, 025-100 mg.

5. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la cantidad de melatonina está dentro del intervalo de 0, 25 a 50 mg y la cantidad de dicho segundo medicamento está dentro del intervalo de 0, 25 a 50 mg.

6. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la cantidad de melatonina está dentro del intervalo de 0, 5 a 40 mg y la cantidad de dicho segundo medicamento está dentro del intervalo de 0, 5 a 40 mg.

7. Melatonina, para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y/o el deterioro de la memoria en presencia de un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina en un paciente diferente al que recibe la terapia de reemplazo de nicotina.

8. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que cada uno de dichos medicamentos se caracteriza respectivamente por al menos una de las siguientes características:

(i) comprende también al menos un diluyente, vehículo o adyuvante;

(ii) está en forma de unidades de dosificación y dichas unidades de dosificación están adaptadas para administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;

(iii) está en una formulación de liberación controlada, sostenida o prolongada;

(iv) está una forma de liberación prolongada que liberará dichos principios activos lentamente en el organismo, durante un periodo de tiempo preseleccionado,

(v) dicha melatonina y dicho segundo medicamento se formulan en una formulación única.

9. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicha melatonina y dicho segundo medicamento están respectivamente en dicha forma de unidades de dosificación, en donde dicha unidad de dosificación contiene los principios activos en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 25-100 mg.

10. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la cantidad de cada uno de melatonina y dicho segundo medicamento está dentro del intervalo de 0, 25 a 50 mg.

11. Melatonina para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que dichas cantidades están dentro del intervalo de 0, 5 a 40 mg.

12. Uso de melatonina en la preparación de un medicamento para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y/o el deterioro de la memoria en un paciente en el curso de terapia de reemplazo de nicotina.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, estando dicha melatonina en forma de liberación controlada.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el paciente en el curso de terapia de reemplazo de nicotina está recibiendo simultáneamente un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina y en el que cada uno de dicha melatonina y dicho segundo medicamento se caracterizan por al menos una de las siguientes características:

(i) comprende también al menos un diluyente, vehículo o adyuvante;

(ii) está en forma de unidades de dosificación y dichas unidades de dosificación están adaptadas para administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;

(iii) está en una formulación de liberación controlada, sostenida o prolongada;

(iv) está una forma de liberación prolongada que liberará dicho principio activo lentamente en el organismo, durante un periodo de tiempo preseleccionado,

(v) dicha melatonina y dicho segundo medicamento se formulan en una formulación única.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la melatonina está en dicha forma de unidades de dosificación, en la que cada unidad de dosificación contiene melatonina en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 025-100 mg y dicho segundo medicamento está en forma de unidades de dosificación que contienen dicho medicamento en una cantidad que está en el intervalo de 0, 025-100 mg.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la cantidad de melatonina está dentro del intervalo de 0, 25 a 50 mg y la cantidad de dicho segundo medicamento está en el intervalo de 0, 25 a 50 mg.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha cantidad de melatonina está dentro del intervalo de 0, 5 a 40 mg y la cantidad de dicho segundo medicamento está en el intervalo de 0, 5 a 40 mg.

18. Uso de melatonina en la preparación de un medicamento para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y/o el deterioro de la memoria en presencia de un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina en un paciente diferente al que recibe la terapia de reemplazo de nicotina.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que cada uno de dichos medicamentos se caracteriza respectivamente por al menos una de las siguientes características:

(i) comprende también al menos un diluyente, vehículo o adyuvante;

(ii) está en forma de unidades de dosificación y dichas unidades de dosificación están adaptadas para administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;

(iii) está en una formulación de liberación controlada, sostenida o prolongada;

(iv) está una forma de liberación prolongada que liberará dicho principio activo lentamente en el organismo, durante un periodo de tiempo preseleccionado,

(v) dicha melatonina y dicho segundo medicamento se formulan en una formulación única.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha melatonina y dicho segundo medicamento están respectivamente en dicha forma de unidades de dosificación, en el que cada unidad de dosificación contiene el principio activo en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 025-100 mg.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la cantidad de cada uno de dicha melatonina y dicho segundo medicamento está dentro del intervalo de 0, 25 a 50 mg.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que dicha cantidad está dentro del intervalo de 0, 5 a 40 mg.

23. Una combinación para su uso en el alivio del deterioro de la cognición y/o el deterioro de la memoria, que comprende:

a) melatonina, y b) un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina, caracterizándose cada medicamento por al menos una de las siguientes características:

(i) comprende también al menos un diluyente, vehículo o adyuvante;

(ii) está en forma de unidades de dosificación y dichas unidades de dosificación están adaptadas para administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;

(iii) está en una formulación de liberación controlada, sostenida o prolongada;

(iv) está una forma de liberación prolongada que liberará dicho principio activo lentamente en el organismo, durante un periodo de tiempo preseleccionado,

(v) dicha melatonina y dicho segundo medicamento se formulan en una formulación única.

24. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 23, en la que la melatonina y dicho segundo medicamento están cada uno presentes en unidades de dosificación en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 025-100 mg.

25. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 24, en la que la melatonina y dicho segundo medicamento están cada uno presentes en unidades de dosificación en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 25 a 50 mg.

26. Una combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 25, en la que la melatonina y dicho segundo medicamento están cada uno presentes en unidades de dosificación en una cantidad que está dentro del intervalo de 0, 5-40 mg.

27. Uso de melatonina y un segundo medicamento seleccionado entre nicotina y agonistas del receptor de nicotina en la preparación de un medicamento para mejorar la función cognitiva en un sujeto de edad avanzada.