Derivados novedosos de pirona-indol y proceso para su preparación.

Un compuesto que tiene la fórmula:

Ar-B-Ar' (I)

donde:

-B- representa:

-X-Y-Z- donde

X representa -(CH2)n (donde n es 0-6), en el cual el resto alquílico es lineal o ramificado;

Y representa oxígeno, azufre, >NH o está ausente;

Z representa >C≥O, >O, >COO o está ausente;

donde al menos uno de los componentes X, Y o Z debe estar presente;

Ar representa un sistema anular que es un núcleo de tipo indol:**Fórmula**

Ar' representa un sistema anular que es un núcleo de tipo alfa-, beta- o gamma-pirona:**Fórmula**

Derivados novedosos de pirona-indol y proceso para su preparación Esta solicitud reivindica la prioridad respecto a la solicitud de patente de los EE. UU. 60/773.322, presentada el 15 de febrero de 2006. Esta solicitud se incorpora a la presente por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las alfa-y gamma-pironas son clases de compuestos que se ha demostrado que están ligados a varias características farmacológicas y conductuales que incluyen los efectos antioxidantes, neuroprotectores, ansiolíticos y sedantes. En concreto, se ha aislado a partir de la flor de la pasión un derivado de una gamma-pirona denominado maltol y se ha demostrado que provoca sedación del sistema nervioso central (SNC) y reducción en la movilidad espontánea en animales y en la agitación inducida por la cafeína; estos efectos están mediados por la activación de los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) (Soulimani et al., J. Ethnopharmacology 57:11, 1997; Dhawan et al., J. Ethnopharmacology 78: 165-70, 2001) . Se he demostrado que otros miembros de esta familia, los ácidos gamma-pirona coménico, mecónico y quelidónico ejercen efectos sedantes a través de la interacción con los receptores opioides (solicitud de patente de los EE. UU. N.o 2003/0181516) .

La superfamilia del receptor GABAa representa una de las clases de receptores a través de los cuales el principal neurotransmisor inhibidor, el GABA, actúa. Ampliamente distribuidos, aunque de manera desigual, en el cerebro de los mamíferos, estos receptores y en particular un complejo de proteínas denominado el receptor GABAa, provoca alteraciones en la conductancia del cloruro y en la polarización de la membrana (Mehta y Ticku, Brain Res. Brain Rev. 29:196-217, 1999) .

Los fármacos benzodiazepínicos ejercen su acción ansiolítica, analgésica e hipnótica interaccionando con los sitios de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABAa. Además del sitio de unión de las benzodiazepinas, el receptor GABAa contiene varios sitios diferentes de interacción con otras clases de fármacos que modulan las actividades GABAérgicas, incluídos los hipnóticos no benzodiazepínicos (p. ej., zolpidem, zaleplón, indiplón, zopiclona) (Sanger, CNS Drugs, 18 (Supl. 1) :9-15, 2004) , esteroides, picrotoxina y barbitúricos. Los sitios de unión de las benzodiazepinas y

no benzodiazepinas en el complejo del receptor GABAa no se superponen con el sitio de unión del GABA o de ningún otro fármaco (remítase a, p. ej, Cooper et al., The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 6.ª ed., págs. 145-148, Oxford University Press, Nueva York, 1991) . Los estudios electrofisiológicos indican que la principal acción de las benzodiazepinas y no benzodiazepinas es el aumento de la inhibición GABAérgica de la excitabilidad neuronal. Esto es debido a la potenciación del flujo de cloruro hacia el interior de las células inducido por el GABA y la posterior

hiperpolarización de la membrana. La modulación alostérica clínicamente importante de los receptores del GABA por las benzodiazepinas y no benzodiazepinas ha sido un área de importantes descubrimientos farmacológicos en los últimos años. Se sabe que los agonistas que actúan en el sitio de las benzodiazepinas ejercen efectos hipnóticos, sedantes y ansiolíticos, mientras que los compuestos que actúan como agonistas inversos en este sitio provocan efectos proconvulsivos, potenciadores de la cognición y ansiogénicos (Dawson et al., CNS Spectr. 10:21-7, 2005) .

Los principales trastornos para los cuales los receptores GABAa representan dianas terapéuticas importantes incluyen los trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos, epilepsias, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, dolor y trastornos del sueño. Se sabe que los moduladores del receptor del GABA desempeñan una función importante en el sueño y los moduladores alostéricos positivos de los receptores GABAa se han utilizado ampliamente para promover y mantener el sueño en varios trastornos del sueño primarios y secundarios (Sanger, CNS Drugs, 18 (Supl. 1) :9-15,

2004) .

A pesar de que las benzodiazepinas poseen un largo historial de uso farmacéutico como ansiolíticos, estos compuestos presentan frecuentemente una serie de efectos secundarios no deseados. Estos pueden incluir deterioro cognitivo, sedación, ataxia, potenciación de los efectos del etanol, mayor riesgo de caídas y una tendencia a la tolerancia y dependencia de fármacos. Un aspecto importante de estas actividades es el efecto diurno residual que da como 45 resultado un deterioro de la vigilancia diurna. Por tanto, se buscan moduladores del receptor del GABA nuevos con menos efectos secundarios inadecuados.

Los compuestos de tipo indol, específicamente aquellos relacionados con la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y la melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) ejercen efectos intensos sobre el SNC y, por tanto, afectan al sueño, vigilia, apetito y estado de ánimo. Hay un gran número de de áreas clínicamente relevantes donde se ha demostrado la 50 participación del sistema de la melatonina (Bubenik et al., Biol. Signals Recept. 7:195-219, 1998) . Estas incluyen la regulación de la temperatura corporal interna (Strassman et al., J. Appl. Physiol. 71:2178-2182, 1991; Krauchi et al., J. Appl. Physiol. 83:134-9, 1997) , respuestas inmunitarias (Maestroni y Conti, J. Neuroimmun. 28:167-176, 1990; Fraschini et al., Acta Oncol. 29:775-776, 1990; Guerrero y Reiter, Endocr. Res. 18:91-113, 1992) , desarrollo de la pubertad, ovulación, reproducción estacional, grasa epididimal y retroperitoneal, así como los niveles de ghrelina, hormona del 55 crecimiento, leptina e insulina plasmáticas (Rasmussen et al., Endocrinology 140: 1009-12, 1999; Cramer et al.,

Arzeneim-Forsch 26:1076-1078, 1976; Wright et al., Clin. Endocrinol. 24:375-382, 1986, Paccotti et al., Chronobiologia 15:279-288, 1988; Valcavi et al., Clin. Endocrinol. 39:139-199, 1993; Mustonen et al., Endocrine 16:43-6, 2001) , ritmos del cortisol, presión ocular (Samples et al., Curr. Eye Res. 7:649-653, 1988; Rhode et al., Ophthalmic Res. 25:10-15, 1993) , presión sanguínea (Scheer et al., Hypertension 43-192-7, 2004) , metabolismo de la glucosa, ghrelina, leptina y

masa de la grasa corporal, secreción de la orina y vasopresina (Song et al., FASEB J. 11:93-100, 1997; Yasin et al., Brain Res. Bull. 39:1-5, 1997) . En algunos casos, los trastornos psiquiátricos pueden tener etiologías cronobiológicas subyacentes (p. ej., el trastorno afectivo estacional) y son candidatos evidentes para la terapia con melatonina (Miller, Altern. Med. Rev. 10:5-13, 2005) . La melatonina también actúa como neutralizador de los radicales libres y antioxidante (Pooggeler et al., J. Pineal Res. 14:151-168, 1993) .

Hay indicios sólidos de que la melatonina regula de manera específica el sueño y la vigilia en los seres humanos. Se ha administrado melatonina para volver a sincronizar ritmos circadianos que estaban desfasados respecto al ciclo fotoperiódico. Por ejemplo, los trastornos del sueño/vigilia causados al cruzar rápidamente las zonas horarias (síndrome de desfase horario) , en pacientes con el síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR) , turnos laborales y ceguera total, se pueden tratar con melatonina o análogos de melatonina (remítase a las patentes de los EE. UU. N.os 4.600.723

y 4.666.086 de Short et al. y 5.242.941 de Lewy et al.) . Además, la melatonina tiene propiedades hipnóticas/sedantes directas tanto en sujetos humanos insomnes como normales (p. ej., Luboshizsky et al., Sleep Med. Rev. 2:191-202, 1998; patente de los EE. UU. N.o 5.403.851 de D’Orlando et al.) . Se ha demostrado que los trastornos del sueño en ancianos responden al tratamiento con melatonina (Garfinkel et al., Lancet 346:541-543, 1995; Pandi-Perumal et al., Exp. Gerontol. 40:911-25, 2005; patente de los EE. UU. N.o 5.498.423 de Zisapel) . La melatonina y sus análogos reducen la latencia del sueño en pacientes con insomnio (Roth et al., Sleep, 28:303-7, 2005, Zhdanova et al., Clin. Pharmacol. Ther. 57:552-8, 1995) o depresión (Papp et al., Neuropsychopharmacology 28:694-703, 2003) y en particular mejoran el valor restaurador del sueño en pacientes con insomnio, lo que da como resultado una mayor vigilancia diurna (Zisapel, solicitud de patente de PCT N.o WO 03/015690) .

Hay un amplio espectro de respuestas sintomáticas a los tratamientos con melatonina en diferentes trastornos. Estas incluyen la ansiedad (Loiseu et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2005) , convulsiones (Munoz-Hoyos et al., J. Child. Neurol. 13:501-9, 1998) , dolor (Ray et al., Indian J. Med. Sci. 58:122-30, 2004) , cefalea en racimos y migraña (Peres, Cephalalgia 25:403-11, 2005) , depresión, manía y esquizofrenia... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

Ar-B-Ar’ (I)

donde:

5 -B-representa:

- X-Y-Z-donde

X representa – (CH2) n (donde n es 0-6) , en el cual el resto alquílico es lineal o ramificado;

Y representa oxígeno, azufre, >NH o está ausente;

10 Z representa >C=O, >O, >COO o está ausente;

donde al menos uno de los componentes X, Y o Z debe estar presente;

Ar representa un sistema anular que es un núcleo de tipo indol:

Ar’ representa un sistema anular que es un núcleo de tipo alfa-, beta-o gamma-pirona:

o o donde cada uno de los sustituyentes R1-4 sustituye el sistema anular Ar en cualquier posición disponible (incluida la posición del N) y cada uno de los sustituyentes R1’-R2’ sustituye el sistema anular Ar’ en cualquier posición disponible y donde cada uno de los sustituyentes R1-4 y R1’-2’ representa independientemente hidrógeno, oxígeno, halo, halo-alquilo C1-5, arilo, acilo, un grupo heterocíclico C5-7 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; un grupo heteroarilo C6-8

que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, aril-alquilo C1-5, aril-alquenilo C2-5, aril-alquinilo C2-5, hidroxi-alquilo C1-5, nitro, amino, ciano, cianamido, guanidino, amidino, acilamido, alquilamina C1-5, alquilamido C1-5, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi C1-5, carboxi, carbonilamido o estirilo; donde dicho gupo estirilo, arilalquilo, arilalquenilo o aralalquinilo puede tener opcionalmente el anillo sustituido por uno o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo constituido por hidrógeno, halo, halo-alquilo C1-5, arilo, un grupo heterocíclico C5-7 que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un grupo heteroarilo que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; alquilo C1-5, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, aril-alquilo C1-5, aril-alquenilo C2-5, arilalquinilo C2-5, hidroxi-alquilo C1-5, nitro, amino, ciano, cianamido, guanidino, amidino, acilamido, hidroxi, tiol,

aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido, S-alquilo o alquiltiol; y tanto R3 como R4 pueden además incluir o representar un enlace a B; donde Ar puede estar unido a B en cualquier posición del anillo Ar no sustituida con R1 y R2, incluida la posición del N, y Ar’ puede estar unido a B en cualquier carbono del anillo Ar’ no sustituido con R1’ o R2’; 27

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de este; donde el compuesto no es:

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) n, donde n es 0-6, Y es >NH o >O y Z es >CO.

3. Un compuesto de la reivinidicación 2, donde Ar’ es un sistema anular de tipo alfa-pirona.

4. Un compuesto de la reivindicación 2, donde Ar’ es una sistema anular de tipo beta-pirona.

5. Un compuesto de la reivindicación 2, donde Ar’ es un sistema anular de tipo gamma-pirona.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) 2-, Y es >NH o >O y Z es >CO,

Ar es un anillo de tipo indol; R3 es un enlace a X en la posición 3 del anillo de tipo indol; R1 es un grupo metoxi en la posición 5 del anillo de tipo indol, y cada uno de los sustituyentes R2 y R4 es hidrógeno; Ar’ es un anillo de tipo gamma-pirona unido a Z en la posición 2 del anillo de tipo pirona; R1’ es hidrógeno o un grupo hidroxi en la posición 5 del anillo de tipo pirona; y R2’ es hidrógeno o un grupo carboxi en la posición 6 del anillo de tipo gamma-pirona;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de este.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) 2-, Y es >NH o >O y Z es >CO; Ar es un anillo de tipo indol; R3 es un enlace a X en la posición 3 del anillo de tipo indol; R1 es un grupo metoxi en la posición 5 del anillo de tipo indol y cada uno de los sustituyentes R2 y R4 es hidrógeno;

Ar’ es un anillo de tipo alfa-pirona sustituido con Z en la posición 5 del anillo de tipo pirona; y R1’ y R2’ son cada uno hidrógeno;

o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de este.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) 2-, Y es >NH y Z es >CO;

Ar es un anillo de tipo indol; R3 es un enlace a X en la posición 3 del anillo de tipo indol; R1 es un grupo metoxi en la posición 5 del anillo de tipo indol y cada uno de los sustituyentes R2 y R4 es H; Ar’ es un anillo de tipo gamma-pirona sustituido con Z en la posición 2 del anillo de tipo pirona; R1’ es un grupo hidroxi en la posición 5 del anillo de tipo pirona; y R2’ es hidrógeno;

o un estereoisómero o sal de este.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) 2-, Y es >O y Z es >CO; Ar es un anillo de tipo indol; R3 es un enlace a X en la posición 3 del anillo de tipo indol; R1 es un grupo metoxi en la posición 5 del anillo de tipo indol y cada uno de los sustituyentes R2 y R4 es H; Ar’ es un anillo de tipo gamma-pirona sustituido con Z en la posición 2 del anillo de tipo pirona; R1’ es un grupo hidroxi en la posición 5 del anillo de tipo pirona; y R2’ es hidrógeno;

o un esteroisómero o sal de este.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) 2-, Y es >NH y Z es >CO; Ar es un anillo de tipo indol; R3 es un enlace a X en la posición 3 del anillo de tipo indol; R1 es un grupo metoxi en la posición 5 del anillo de tipo indol, y cada uno de los sustituyentes R2 y R4 es hidrógeno;

Ar’ es un anillo de tipo gamma-pirona sustituido con Z en la posición 2 del anillo de tipo pirona; R1’ y R2’, son cada uno hidrógeno;

o un esteroisómero o sal de este.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X es – (CH2) 2-, Y es >NH y Z es >CO; Ar es un anillo de tipo indol; R3 un enlace a X en la posición 3 del anillo de tipo indol; R1 es un grupo metoxi en la posición 5 del anillo de tipo indol y cada uno de los sustituyentes R2 y R4 es H; Ar’ es un anillo de tipo alfa-pirona sustituido con Z en la posición 5 del anillo de tipo pirona; y R1’ y R2’ son hidrógeno;

o un estereoisómero o sal de este.

12. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, sal o estereoisómero de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en combinación con uno o más portadores, excipientes, adyuvantes, emulsionantes, solubilizantes, conservantes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

13. Una formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, sal o estereoisómero de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento o prevención de la resistencia a la insulina, diabetes de tipo II, pérdida neuronal asociada con el accidente cerebrovascular, isquemia, traumatismo del sistema nervioso central, un trastorno de sistema nervioso central, una enfermedad neurodegenerativa, las consecuencias adversas de la sobreestimulación de los aminoácidos excitatorios, una enfermedad psiquiátrica, epilepsia u otro trastorno convulsivo, ansiedad, trastorno del sueño, dolor crónico, glaucoma, retinitis por CMV, incontinencia urinaria o tolerancia a opiáceos o síntomas de abstinencia; o para la inducción de la anestesia; o para una mejora cognitiva en un animal o humano que lo necesite.

14. Una formulación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, sal o estereoisómero de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en el tratamiento o prevención de la impotencia, un trastorno cardiovascular; neuropatía, un trastorno inflamatorio, neuropatía, un trastorno de base cronobiológica, un trastorno del sueño circadiano, un trastorno endocrino, una enfermedad neoplásica, un trastorno del sistema inmunitario, una afección asociada con la senescencia, una enfermedad oftalmológica, cefalea en racimos, migraña, trastorno de ganancia de peso; o para la regulación de la fertilidad, pubertad o color del pelaje como una ayuda para la crianza de animales o para la protección de la piel en un animal o humano que lo necesite.

15. Una formulación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto, sal o estereoisómero de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para uso en la alteración de un ritmo circadiano, para la mejora de la calidad del sueño o para el tratamiento o prevención de un trastorno del sueño o perturbación del sueño en un humano o animal que lo necesite.