Un compuesto que tiene la fórmula (II):

Derivados de 2-aminobenzoílo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados novedosos de 2-aminobenzoílo, formulaciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de los compuestos en la fabricación de medicamentos para tratar o prevenir diversas enfermedades.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere de forma general a compuestos novedosos, su uso en terapia, y a formulaciones farmacéuticas que los contienen.

El aminoácido triptófano se convierte biológicamente a través de la "ruta de la kinurenina" (Beadle, G. W., Mitchell, H. K., y Nyc, J. F., Proc. Nat. Acad. Sci., 33,155 (1948); véase Charles Heidelberger, Mary E. Guilberg, Agnes Fay Morgan, y Samuel Lepkovsky TRYPTOPHAN METABOLISM. I. CONCERNING THE MECHANISM OF THE MAMMALIAN CONVERSION OF TRYPTOPHAN INTO KYNURENINE, KYNURENIC ACID, AND NICOTINIC ACID. J. Biol. Chem. (1949) 179: 143-150). Más del 95% de todo el triptófano alimentario se metaboliza a kinureninas (Wolf, H. - Studies on tryptophan metabolism in man. Scand J Clin Lab Invest 136 (supl.): 1-186,1974). En los tejidos periféricos, en particular en el hígado, el anillo indol del triptófano es modificado o bien por la triptófano dioxigenasa o por la indolamina 2,3-dioxigenasa, formando formilkinurenina. Posteriormente, la kinurenina formilasa convierte rápidamente la formilkinurenina en L-kinurenina, que es el compuesto clave en la ruta de la kinurenina (W, Eugene Knox y Alan H. Mehler THE CONVERSION OF TRYPTOPHAN TO KYNURENINE IN LIVER. I. THE COUPLED TRYPTOPHAN PEROXIDASE-OXIDASE SYSTEM FORMING FORMYLKYNURENINE J. Biol. Chem. (1950) 187: 419-430). La L-kinurenina está presente a bajas concentraciones en la sangre, el cerebro y en los órganos periféricos y puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica mediante el transportador aminoacídico neutro grande. La L-kinurenina es metabolizada por tres enzimas diferentes en los tejidos mamíferos: kinurenina 3-hidroxilasa que forma 3-hidroxikinurenina (3-HK); la kinureninasa que forma ácido antranílico y la kinurenina aminotransferasa (KAT) que cataliza la formación de ácido kinurénico. La 3-HK es metabolizada por la misma KAT proporcionando ácido xanturénico, un subproducto metabólicamente inerte de la ruta, o por la kinureninasa para dar ácido 3-hidroxiantranílico, que finalmente se convierte en ácido quinolínico. Finalmente, el ácido quinolínico es metabolizado por la ácido quinolínico fosforribosiltransferasa, formando un mononucleótido de ácido nicotínico y los posteriores productos de degradación que incluyen el producto final NAD+. El ácido kinurénico, la 3-hidroxikinurenina y el ácido quinolínico son todos intermedios neuroactivos de esta cascada catabólica. La 3-hidroxikinurenina es un generador de radicales libres, que se ha demostrado que provoca inducción de apoptosis, potenciación de excitotoxicidad, formación de cataratas, enfermedades neurodegenerativas, ictus, lesión traumática, enfermedades neurovíricas y neuroinflamación. El ácido quinolínico es un agonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y generador de radicales libres y, como tal, puede provocar excitotoxicidad, enfermedades neurodegenerativas, ictus, lesión cerebral por traumatismo, epilepsia, malaria cerebral, hipoxia perinatal, enfermedades neurovíricas y neuroinflamación. El ácido quinolínico endógeno puede provocar activación del receptor de NMDA promoviendo excitotoxicidad y neurotoxicidad que desencadenan procesos fisiológicos y patológicos mediados por los receptores de NMDA. De entre las kinureninas neuroactivas, es el ácido kinurénico (KYNA) el que ha recibido más atención recientemente. Inicialmente catalogado como compuesto neuroinhibidor hace dos décadas, el KYNA, a concentraciones elevadas no fisiológicas es un antagonista de amplio espectro de los receptores de glutamato ionotrópicos. Las concentraciones elevadas de KYNA son anticonvulsionantes y proporcionan una excelente protección contra lesiones excitotóxicas. A concentraciones mucho menores, el KYNA actúa como bloqueante competitivo del sitio coagonista de la glicina del receptor de NMDA y como inhibidor no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina oc7. El hecho de que la afinidad de KYNA por estos dos receptores permeables a Ca2+ esté comprendida en el intervalo de los niveles de KYNA en el cerebro humano y razonablemente próximos al (menor) contenido en KYNA del cerebro de roedor apunta a una función fisiológica en la neurotransmisión glutamatérgica y colinérgica. Se han encontrado indicios que respaldan directamente dicho papel, por ejemplo, en los estudios in vivo del núcleo estriado de rata en el que una reducción en los niveles de KYNA potencia la vulnerabilidad a la agresión excitotóxica y, a la inversa, un pequeño aumento de KYNA inhibe la liberación de glutamato (Schwarcz R, Pellicciari R. Manipulation of brain kynurenines: glial targets, neuronal effects, and clinical opportunities. J Pharmacol Exp Ther. 2002: 303; 1-10).

Dado que se ha insinuado que las kinureninas no solo participan en la patofisiología de los trastornos neurodegenerativos y en los ataques epilépticos, sino que también desempeñan su papel en un gran número de enfermedades del SNC de diversa etiología, es importante modular su formación. Los presentes inventores proponen que los derivados de 2-aminobenzoílo (compuestos de tipo kinurenina) que se describen en el presente documento serán útiles para dicha intervención terapéutica. El mecanismo de acción sugerido podría ser, pero sin limitación, inhibir enzimas de la ruta de la kinurenina, y/o inhibir los compuestos intermedios, y/o inhibir la formación de radicales libres.

Técnica anterior citada

Los siguientes compuestos se describieron en los documentos indicados citados por la EPO en la tramitación de la presente solicitud de patente:

clorhidrato de 4'-5'-dimetoxi-2',3'-diaminopropiofenona (D1: documento US-A-4. 018823) del que se dice posee actividad hipotensora; DL-5-bromokinurenina y 4-clorokinurenina (D3: Schwarcz R. et al,: Manipulation of brain kynurenine: glial targets, neuronal effects, and clinical opportunities". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics". Vol. 303, n.º 1, 2002, páginas 1-10., XPoo2398242) de los que se indica son inhibidores de KAT II; 5-hidroxi-kinurenamina (D17: Base de datos Beilstein Beilstein Gmbh; XP002398270) del que se indica que tiene una afinidad intrínseca por el receptor D y que es un agonista de 5-HT; 1-ß-(1-fenil-1-hidroxipropil-(2)-amino),2-ß,ß-dimetil-acriloilamino)propiofenona (D26: documento DE2061864) del que se dice tiene actividad antiflogística, analgésica, antipirética, bronquiolítica, y cardiocirculatoria.

Los siguientes compuestos se encontraron en la Base de Datos Beilstein Beilstein Gmbh, sin mencionar la actividad biológica: ácido 2-benzoilamino-4-(2-formilaminofenil)-4-oxobutanóico (D4: XP002398257); éster metílico de N(3')-trifluoroacetamidokinurenina (D6: XP002398258); 2-(3-acetamino-3-carboxi-propionil)anilina (06: XP002398259); ácido 2-acetilamino-4-(2-formilaminofenil)-4-oxobutírico (D7: XP002398260); N-(3-(2-amino-3-hidroxi-fenil)-3-oxopropil)acetamida (erebusinona) (D8: XP002398261); 3-hidroxikinurenina (D-10: XP002398263); ácido 2-benzoil- amino-4-(2-formilamino-fenil)-oxobutírico (D-11: XP002398264); TFA-kinuramina (D-12: XP002398265); 3-acetilamino-2'-formilaninopropiofenona (D-13: XP002398266); N-(2-(3-aminopropionil)-4-hidroxifenil)acetamida (D-14: XP002398267); 3-amino-(2-aminofenil)propanona (D-15: XP002398268); 2-acetamino-ß-aminopropiofenona (D-16: XP002398269); dihidrobromuro de 3-amino-1-(2-amino-3-hidroxifenil)-propan-1-ona (D-18: XP002398272); 2-(3-bencilamino-propionil)anilina (D-19: XP002398273).

Además, en Back, W.: ``Synthesis of o-acylamino-beta-aminopropiophenones. 4. Synthesis of primary Mannich bases. Archiv der Pharmazie und Berichte der Deutschen Pharmazeutischen Geseilschft, 305(6), 448-55 CODEN: APBDAJ: ISSN: 0004-9425, 1978, XP008068823 (D-20) se describieron los siguientes compuestos, sin mencionar su actividad biológica. 2-acetamino-5-benzoiloxi-ß-dimetilaminopropiofenona (XXVI); 2-acetamino-ß-dibencilamino-propiofenona (XXVII); 2-acetamino-ß-aminopropiofenon (XXVIII); 2-ß-diamino-propiofenona (XXXII); 2-acetamino-5-metoxi-ß-dibencilamino-propiofenona (IXXX); 2-acetamino-5-metoxi-ß-amino-propiofenona (XXXIII); 2-acetamino-5-metoxi-ß-propiofenona (XXXIV); 2-acetamino-5-metoxi-ß-aminopropiofenona (IXXX); 2-acetamino-5-benzoiloxi-ß-dibencilaminopropiofenona (XXX); 2-acetamino-5-hidroxi-ß-aminopropiofenona (XXXV); y 2-amino-5-hidroxi-ß-aminopropiofenona (XXXVI).

Sumario de la invención

La invención...

1. Un compuesto que tiene la fórmula (II):

en la que R es hidrógeno, metilo o metoxi, R₁ es hidrógeno o formilo, R₂ es hidrógeno o carboxilo, y R₃ es hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, cianamido, guanidina, amidino, acilamido, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, carboxi, carbonilamido, S-alquilo o alquiltiol y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 3-(2-aminobenzoil)-2-(2,4-dinitroanilino)propanoico, y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 2-(2-aminobenzoil)-N-(2,4-dinitrofenil)etilamina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Una formulación farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con al menos un ingrediente farmacéuticamente aceptable que se selecciona de entre diluyentes, conservantes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes, excipientes y vehículos.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, que además se caracteriza por al menos uno de los siguientes atributos:

(i) está adaptada a la administración oral, rectal, parenteral, transbucal, intrapulmonar o transdérmica;

(ii) está en forma monodosis, comprendiendo cada monodosis una cantidad de dicho al menos un compuesto incluida en el intervalo de 0,0425-1000 mg:

(iii) es una formulación de liberación controlada, en la que dicho al menos un compuesto se libera a una velocidad controlada predeterminada.

(iv) comprende además al menos un ingrediente terapéuticamente activo conocido que se selecciona de entre neurolépticos, timolépticos, ansiolíticos, tranquilizantes, analgésicos, y fármacos contra el parkinson.

6. Uso de al menos un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3. o una formulación farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección fisiológica que se selecciona entre ictus, isquemia, traumatismo del SNC, hipoglucemia e intervención quirúrgica, trastornos del SNC que incluyen enfermedades neurodegenerativas, hiperestimulación de los aminoácidos excitatorios, trastornos psiquiátricos, epilepsia y otros trastornos que cursan con convulsiones, ansiedad, psicosis, demencia senil, demencia multinfarto, dolor crónico (analgesia), glaucoma, retinitis por CMV, incontinencia urinaria, y para inducir anestesia, potenciar la cognición, y prevenir la tolerancia a los opiáceos y los síntomas de la abstinencia, impotencia, trastornos cardiovasculares que incluyen hipertensión, prevención de la coagulación sanguínea, neuropatía, antinflamación, trastornos cronobiológicos, trastornos estacionales, indicaciones endocrinas, anticoncepción e infertilidad, pubertad precoz, síndrome premenstrual, hiperprolactinemia y déficit de hormona del crecimiento, enfermedad neoplásica, otras enfermedades proliferativas (hiperplasia benigna de próstata y tumoral), trastornos del sistema inmunitario, afecciones asociadas a la senescencia, enfermedades oftalmológicas, cefalea en racimos, migraña, protección cutánea, estabilización de la diabetes y trastornos de subida de peso y para usar en la cría de animales.