Composición, método y equipo para la estimulación de la actividad antitumoral y para el tratamiento de tumores.

SE PRESENTA UNA COMPOSICION PARA POTENCIAR LA ACTIVIDAD ANTITUMORAL DEL TEGAFUR Y REDUCIR LOS SUS EFECTOS ADVERSOS,

LA COMPOSICION COMPRENDE UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE X REPRESENTA HALOGENO O CIANO Y ACIDO OXONICO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, ASI COMO UN METODO Y UN EQUIPO PARA EL USO DEL COMPUESTO, ASIMISMO SE PRESENTA UNA COMPOSICION PARA CURAR TUMORES QUE COMPRENDE TEGAFUR, UN COMPUESTO REPRESENTADO POR LA FORMULA (I) Y UN ACIDO OXONICO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO; ASI COMO UN METODO Y UN EQUIPO PARA LOS MISMOS.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición, un método y un equipo para estimular el efecto antitumoral del tegafur, y a una composición, método y equipo para tratar un tumor.

Antecedentes de la técnica

La publicación de patente japonesa examinada (kokoku) nº 155215/1987 informa de que una clase de compuesto de piridina puede utilizarse como potenciador del efecto antitumoral del 5-fluorouracilo (denominado en lo sucesivo "5-FU") y derivados de 5-FU. El compuesto de piridina presenta la característica de que mantiene la concentración de 5-FU en un cuerpo vivo. Por otra parte, se sabe que el 5-FU presenta el grave problema de que la prolongada presencia de 5-FU en un cuerpo vivo es probable que cause un trastorno (inflamación) en la cavidad oral, tejido gastrointestinal y otros similares, tal como se ha experimentado con frecuencia en una infusión intravenosa continua de 5-FU solo.

La publicación internacional WO 90/07334 informa de que ácido oxónico utilizado en combinación con 5-FU o un derivado de 5-FU puede inhibir la incidencia de la inflamación causada por el 5-FU o un derivado de 5-FU. Sin embargo, el ácido oxónico en este caso reduce el efecto antitumoral del 5-FU o derivado de 5-FU. El ácido oxónico, por lo tanto, no es satisfactorio en términos de potenciación del efecto antitumoral y atenuación de los efectos adversos.

Exposición de la invención

En la situación actual anteriormente mencionada, los presentes inventores llevaron a cabo una extensa investigación para aumentar el efecto antitumoral del tegafur y hallaron que cuando se utiliza tegafur en combinación con un compuesto representado por la fórmula (I) siguiente y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, puede aumentarse significativamente el efecto del tegafur mientras que se suprimen los efectos secundarios del mismo tal como la inflamación y otros similares. La presente invención se ha efectuado basándose en dicho nuevo descubrimiento.

En la fórmula, X es un átomo de cloro.

La presente invención proporciona una composición potenciadora del efecto antitumoral para potenciar el efecto antitumoral de una composición antitumoral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, al tiempo que suprimen los efectos secundarios de la composición antitumoral, comprendiendo la composición potenciadora del efecto antitumoral 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios, como ingredientes activos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que (B) la 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 : 1.

La presente invención proporciona también una composición antitumoral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, una cantidad eficaz potenciadora del efecto antitumoral de 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina, una cantidad eficaz supresora de efectos secundarios de ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que (A) el tegafur, (B) la 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se utilizan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 : 0,4 : 1.

La composición potenciadora del efecto antitumoral y la composición antitumoral proporcionadas por la invención son capaces de potenciar el efecto antitumoral del tegafur, que es un conocido agente antitumoral, sin aumentar los efectos secundarios o la toxicidad.

El tegafur para su uso en la invención es un medicamento que se sabe que libera 5-FU, es decir un precursor activo, en su activación en un cuerpo vivo.

De acuerdo con ello, los presentes inventores han proporcionado composiciones útiles en el tratamiento de cánceres de mamíferos susceptibles a una terapia con 5-fluorouracilo.

El tegafur para su uso en la presente invención es un compuesto conocido y puede prepararse por procedimientos convencionales, tal como se da a conocer, p.ej. en la publicación de patente japonesa examinada nº 10510/1974.

Los compuestos de fórmula (I) son todos conocidos y pueden prepararse fácilmente por procedimientos convencionales. Entre los ejemplos de átomos de halógeno representados por X en el compuesto de fórmula (I) se encuentran átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, etc. Entre los compuestos preferidos de fórmula (I) se encuentran 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina, 2,4-dihidroxi-5-cianopiridina, etc.

El ácido oxónico es un compuesto conocido per se. Entre las sales del mismo farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de adición de ácido y sales de compuestos básicos. Entre los ejemplos de ácidos útiles, capaces de formar las sales de adición de ácido, se encuentran ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y otros ácidos inorgánicos similares, ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico y otros ácidos orgánicos similares. Entre los ejemplos de compuestos básicos útiles, capaces de formar las sales de compuestos básicos farmacéuticamente aceptables, se encuentran hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc. Entre las sustancias que se pueden utilizar como ácido oxónico, se encuentran sustancias capaces de producir ácido oxónico en un cuerpo vivo, tales como derivados tipo éster de ácido oxónico.

La composición potenciadora del efecto antitumoral de la presente invención se obtiene formulando el compuesto de fórmula (I) y ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en forma de una preparación única o en dos preparaciones separadas respectivas. La preparación única o las dos preparaciones separadas pueden administrarse, ya sea independiente o simultáneamente con tegafur que se formula en una forma de dosificación opcional. Es decir, la composición potenciadora del efecto antitumoral de la presente invención puede administrarse en cualquier momento antes, después o simultáneamente con la administración de tegafur. Se prefiere administrar la composición potenciadora del efecto antitumoral de la invención simultáneamente... [Seguir leyendo]

1. Método para producir una composición potenciadora del efecto antitumoral para potenciar el efecto antitumoral de una composición antitumoral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur al tiempo que se suprimen los efectos secundarios de la composición antitumoral, el cual método comprende mezclar 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina en una cantidad eficaz para potenciar el efecto antitumoral con ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una cantidad eficaz para suprimir los efectos secundarios, como ingredientes activos y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que (B) la 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se utilizan en una relación molar de (B) : (C) = 0,4 : 1.

2. Método según la reivindicación 1, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.

3. Método para producir una composición antitumoral, el cual método comprende mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de tegafur, una cantidad eficaz potenciadora del efecto antitumoral de 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina, una cantidad eficaz supresora de los efectos secundarios de ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que (A) el tegafur, (B) la 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina y (C) el ácido oxónico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable se mezclan en una relación molar de (A) : (B) : (C) = 1 : 0,4 : 1.

4. Método según la reivindicación 3, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.

5. Método para preparar un sistema de dosificación farmacéutica para potenciar el efecto antitumoral del tegafur y suprimir los efectos secundarios del tegafur, que comprende

6. Método según la reivindicación 5, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.

7. Método para preparar un sistema de dosificación farmacéutica para su uso en el tratamiento de un cáncer en un mamífero, en el que el cáncer es susceptible a la terapia con 5-fluorouracilo, comprendiendo el método seleccionar tres componentes, a saber

8. Método según la reivindicación 7, en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es oxonato de potasio.