Una composición farmacéutica para utilizar en la prevención y el tratamiento de la reestenosis que comprende una cantidad terapéutica efectiva de los derivados del isoxazol representados por la siguiente Fórmula 1,

o las sales farmacéuticamente disponibles de este:

**Fórmula**

en donde, R1 es fenilo, furanilo o tienilo que es sustituido o no sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de acilo, amino, carboalcoxi, carboxi, carboxiamino, -O-carbamoil (-O-(C=O)-NH2), ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi y guanido,

m es 2 o 3,

A es un enlace, O, S, SO, o S(=O)2, y

R2 es imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil o piridinil que es sustituido o no sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de acilo, amino, carboalcoxi, carboxi, carboxiamino, -O-carbamoil (-O-(C=O)- NH2), ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi y guanido.

Composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la restenosis que comprende los derivados del isoxazol

Campo Técnico

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la reestenosis, y más particularmente, con una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de la reestenosis, que comprende los derivados del isoxazol o sus sales farmacéuticamente disponibles como componentes efectivos.

Antecedentes de la Técnica

Como uno de los métodos para tratar las enfermedades isquémicas representadas por angina de pecho o infarto de miocardio, la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) recientemente ha sido ampliamente utilizada en lugar de la cirugía del bypass. En este caso, la PTCA se realiza por vía transcutánea insertando un catéter especial que tiene un balón unido a un extremo frontal de este, en un sitio estenótico de la arteria coronaria a partir de la arteria periférica y que expande el sitio estenótico mediante la inflamación del balón. La angioplastia coronaria que utiliza el catéter del balón, ha sido evaluada como un excelente terapéutico, dado que tiene una tasa de mejoría relativamente alta de angina de pecho y un riesgo bajo para inducir la aparición del infarto de miocardio. Sin embargo, la reestenosis en el mismo sitio se desarrolla a una frecuencia de 40 a 50% después de la angioplastia coronaria utilizando el catéter del balón. En este caso, la PTCA o la cirugía del bypass deben realizarse de nuevo.

Con el fin de resolver los problemas anteriores, un método que utiliza una cánula endoluminal ha sido utilizado para tratar un vaso sanguíneo estenosado y mantener un flujo sanguíneo normal, insertando una cánula endoluminal metálica de acero inoxidable en un vaso sanguíneo estenosado e inflamando el vaso sanguíneo estenosado en un tamaño original del vaso sanguíneo. Se reportó que esta colocación la ca´nula endoluminal coronaria reduce la tasa de reestenosis aproximadamente un 10%. Sin embargo, el método utilizando una cánula endoluminal también tiene problemas que la reestenosis vuelve a caer a una frecuencia alta, y también es difícil aplicar una cánula endoluminal a un vaso sanguíneo doblado, ya que el stent pierde la flexibilidad.

El mecanismo para la aparición de la reestenosis intrastent, se estudió para resolver los problemas anteriores. Como resultado, se reportó que, a diferencia del mecanismo en la intervención utilizando un balón, el mecanismo de la reestenosis después de la operación de colocación de la cánula endoluminal se debe a la hiperplasia neo íntima causada por los barotraumas de la pared del vaso y los estímulos continuos por cuerpos extraños, y la pseudo reestenosis intra-cánula endoluminal puede ocurrir cuando el vaso sanguíneo no se infla suficientemente durante la operación de colocación del stent (ver Hoffman R, et al., Circulation, 94:1247-1254, 1966: Dussainllant GR, et al., J. Am. Coll. Cardiol., 26:720-724, 1995) . Recientemente, se conoce que la reacción de hiperplasia con el daño de las células endoteliales se asocia con el polimorfismo de un gen de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) . En el caso, se observó un rasgo genético D/D en 80% de lesiones restenóticas intrastent difusas, y se encontró en 36% de lesiones focales, lo que indica que el rasgo genético es uno de los factores que pueden afectar la reestenosis (ver Ribichini F, et al., Circulation, 97:141-154, 1998) . También, se espera que la formación neo íntima causada por la proliferación de células del músculo liso vascular en medio de vaso sanguíneo y la migración de las células del músculo liso vascular en la membrana de pared juegue el papel más importante en el mecanismo de la reestenosis. A partir de estos resultados de la investigación, recientemente se ha considerado que la reestenosis del vaso sanguíneo ocurre debido a la proliferación de células del músculo liso vascular en vaso sanguíneo dañado después de la intervención, la hiperplasia neo íntima causada por los factores de crecimiento y matriz citoplásmica, la remodelación vascular por la reacción de pared del vaso con los cambios dinámicos en vaso sanguíneo, etc. (ver Epstein SE., et al., J. Am. Coll. Cardiol., 23:1278-1288, 1994; Glagov S, Circulation, 89:28888-28891, 1994) .

La célula del músculo liso vascular normal no crece, pero la división, migración y proliferación de la célula del músculo liso vascular se inducen a través de las cascadas de transducción de señales cuando el medio de la célula endotelial se daña por una operación de colocación de la cánula endoluminal, etc. Los mecanismos de proliferación de la célula del músculo liso vascular incluyen la eliminación de factores de proliferación-inhibición, la activación de factores de promoción-proliferación por el daño de células endoteliales normales, la transducción de las señales de promoción-proliferación a través de los receptores sobre una superficie celular de la célula del músculo liso vascular, y los cambios en ciclo celular por las señales de promoción-proliferación transducidas en el núcleo de la célula del músculo liso vascular, etc. La célula endotelial normal segrega los factores que inhiben la proliferación de célula del músculo liso vascular, pero se ha reportado que, cuando la célula endotelial se daña, la secreción de estos factores se inhibe, y la proliferación de la célula del músculo liso vascular se induce por la trombina, un factor de crecimiento del fibroblasto (FGF) y un factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) que se secretan a partir de la plaqueta activada, y los radicales libres de oxígeno generados por el daño celular (ver Palmer RMJ, et al., Nature, Nuevos equipos de PTCA, tales como angioplastia con láser, aterectomía rotacional de alta velocidad y angioplastia coronaria utilizando un balón de corte han sido introducidos para prevenir la reestenosis, y también ha habido intentos para prevenir la reestenosis después de la angioplastia coronaria, utilizando fármacos tales como un agente anti-plaquetas, un agente anti-trombótico, un vasodilatador, un agente citostático, etc. Entre ellos, un stent liberador del fármaco cuya superficie está recubierta con un agente citostático tal como la rapamicina o el paclitaxel, se ha demostrado que es el más efectivo. Estos fármacos inhiben potentemente la división, migración y proliferación de células del músculo liso vascular en vaso sanguíneo, que son la causa de la reestenosis. Se ha reconocido que dos clases de stents liberadores del fármaco tienen dicho excelente efecto para inhibir la reestenosis que los stents liberadores del fármaco toman más del 90% del mercado de angioplastia coronaria en EE.UU., en los dos años después de que los stents liberadores del fármaco fueran lanzados el 2004 por EE. UU.

Sin embargo, se reportó que la cánula endoluminal liberadora del fármaco utilizando un agente citostático tiene un riesgo para aumentar la ocurrencia de trombosis de cánula endoluminal tardía en pacientes, después de uno o más meses de la operación de colocación de la cánula endoluminal (2006 World Cardiology Congress in Barcelona) . En consecuencia, la FDA recomienda que los pacientes tomen un agente anti-trombótico por al menos un año después de la operación de colocación de la cánula endoluminal, y ser seguidos para chequear el riesgo de trombosis de cánula endoluminal tardía (ver http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4253b1_01.pdf) . Puede haber varias causas de estos efectos secundarios de las cánulas endoluminales liberadores del fármaco, pero una de las causas más importante es que las heridas de la pared del vaso en un sitio con stent durante el procedimiento de colocación de la cánula endoluminal no se cicatrizan o se retrasa su cicatrización (ver Renu Virmani, Circulation 2005; 112;270-278) . Los fármacos por si mismos se consideran como la causa del retraso de cicatrización de la herida en la pared del vaso. Todos los fármacos utilizados recientemente son agentes citostáticos, y estos agentes citostáticos inhiben la división, migración y proliferación de la célula endotelial vascular que sirve para cicatrizar las heridas de la pared del vaso, así como inhiben la división, migración y proliferación de la célula del músculo liso vascular que son las causas de la reestenosis. Es decir, estos fármacos no tienen selectividad hacia la célula del músculo liso, de manera que tienen un efecto para inhibir la reestenosis y también un efecto secundario para retrasar la cicatrización de la herida... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para utilizar en la prevención y el tratamiento de la reestenosis que comprende una cantidad terapéutica efectiva de los derivados del isoxazol representados por la siguiente Fórmula 1, o las sales farmacéuticamente disponibles de este:

Fórmula 1

en donde, R1 es fenilo, furanilo o tienilo que es sustituido o no sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de acilo, amino, carboalcoxi, carboxi, carboxiamino, -O-carbamoil (-O- (C=O) -NH2) , ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi y guanido,

m es 2 o 3,

A es un enlace, O, S, SO, o S (=O) 2, y

R2 es imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil o piridinil que es sustituido o no sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de acilo, amino, carboalcoxi, carboxi, carboxiamino, -O-carbamoil (-O- (C=O) -NH2) , ciano, halo, hidroxi, nitro, tio, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi y guanido.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, en donde los derivados del isoxazol se seleccionan del grupo que consiste de los siguientes compuestos (1) a (70) : (1) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (2) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-piridin-2-il-etil) -amida (3) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-piridin-3-il-etil) -amida 20 (4) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil) -amida (5) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-piridin-4-il-etil) -amida (6) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (2-metil-imidazol-1-il) -etil] - amida (7) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (5-metil-imidazol-1-il) -etil] - amida (8) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (4-metil-imidazol-1-il) -etil] - amida 25 (9) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 4] triazol-1-il-etil) -amida (10) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-pirazol-1-il-etil) -amida (11) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 3] triazol-1-il-etil) -amida (12) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 3] triazol-2-il-etil) -amida (13) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-tetrazol-2-il-etil) -amida

(14) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2- tetrazol-1-il-etil) -amida (15) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [3- (2-metil-imidazol-1-il) -propil]-amida (16) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-pirazol-1-il-propil) -amida (17) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 3] triazol-1-il-propil) -amida (18) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 3] triazol-2-il-propil) -amida (19) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 4] triazol-1-il-propil) -amida (20) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-tetrazol-1-il-propil) -amida (21) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-tetrazol-2-il-propil) -amida (22) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [3- (4-metil-imidazol-1-il) -propil]-amida (23) : ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (24) : ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil) -amida (25) : ácido 5-o-tolil-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (26) : ácido 5-m-tolil-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (27) : ácido 5-p-tolil-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (28) : ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (29) : ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (30) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (31) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 4] triazol-1-il-propil) -amida (32) : ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil) -amida (33) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil) -amida (34) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-pirazol-1-il-etil) -amida (35) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 4] triazol-1-il-etil) -amida (36) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 3] triazol-2-il-etil) -amida (37) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 3] triazol-1-il-etil) -amida (38) : ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-tetrazol-2-il-etil) -amida (39) : ácido 5- (4-cloro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 4] triazol-1-il-propil) -amida (40) : ácido 5- (4-cloro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 4] triazol-1-il-etil) -amida (41) : ácido 5- (4-cloro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (42) : ácido 5- (2-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (43) : ácido 5- (3-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (44) : ácido 5- (4-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (45) : ácido 5- (3-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (46) : ácido 5- (4-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida

(47) : ácido 5- (3-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (48) : ácido 5- (4-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (49) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (50) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 4] -triazol-1-il-propil) -amida

(51) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil) -amida (52) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-pirazol-1-il-etil) -amida (53) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 4] triazol-1-il-etil) -amida (54) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 3] triazol-2-il-etil) -amida (55) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 3] triazol-1-il-etil) -amida

(56) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-piridin-3-il-etil) -amida (57) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2-piridin-4-il-etil) -amida (58) : ácido 5- (5-bromo-tiofen-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (59) : ácido 5-furan-3-il-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (60) : ácido 5-furan-3-il-isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 4] - triazol-1-il-propil) -amida

(61) : ácido 5-furan-3-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 4] - triazol-1-il-etil) -amida (62) : ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (3-[1, 2, 4] - triazol-1-il-propil) -amida (63) : ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (3-imidazol-1-il-propil) -amida (64) : ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (2-imidazol-1-il-etil) -amida (65) : ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (2-[1, 2, 4] - triazol-1-il-etil) -amida

(66) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (piridin-2-il-oxi) -etil] - amida (67) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (piridin-2-il-oxi) -etil] - amida (68) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (1-metil-1H-tetrazol-5-il-sulfanil) - etil]- amida (69) : ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico [3- (4H-[1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanil) -propil]-amida (70) : ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico [2- (4-metil-4H-[1, 2, 4] triazol-3-sulfonil) -etil]-amida

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, que además comprende la rapamicina o el paclitaxel.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para utilizar en la prevención y el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste de reestenosis coronaria después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) , reestenosis después de una intervención percutánea de enfermedades

vasculares cerebrales y periféricas, estenosis vascular después de varias cirugías vasculares, estenosis vascular después de una operación de bypass y angioplastia de fístula arteriovenosa, estenosis después de trasplante de vaso sanguíneo artificial y del vaso sanguíneo del mismo individuo, y arteriosclerosis.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, que además comprende un

portador farmacéuticamente disponible, que es apropiado para ser formulado en una formulación oral, una 35 formulación parenteral, una formulación inyectable o una formulación transcutánea.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el uso de la reivindicación 1, en donde la composición se administra en la forma de un agente de recubrimiento del stent.

7. La composición farmacéutica según se define en la reivindicación 1, para utilizar en un método para la prevención de trombosis de stent tardío, dicho método que comprende la administración de dicha composición farmacéutica a los pacientes para proporcionar la actividad antireestenosis y acelerar la re-endotelización.