Una composición farmacéutica que comprende N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1,

2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida cristalina en su forma de base libre y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3

iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida cristalina está presente en su forma polimórfica III.

Composición farmacéutica que comprende N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida en su forma polimórfica III como ingrediente farmacéutico activo.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida en su forma polimórfica III y a un procedimiento para preparar dicha composición.

El compuesto N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida (también denominado en la presente sunitinib) es un inhibidor de receptores de tirosina quinasas que se emplea para tratar trastornos tales como el carcinoma de células renales (RCC) y tumores estromáticos gastrointestinales (GIST) . Su actividad se basa en la inhibición de la señalización celular dirigiéndose a múltiples receptores de tirosina quinasas, incluyendo receptores del factor del crecimiento derivado de plaquetas y receptores del factor del crecimiento endotelial vascular. Puesto que ambos tipos de receptores están implicados en la angiogénesis tumoral y en la proliferación de células tumorales, la inhibición simultánea de estas dianas da como resultado una menor vascularización del tumor y la muerte de las células del cáncer. Estos efectos son responsables del encogimiento, observado en último término, del carcinoma de células renales y de los tumores estromáticos gastrointestinales, respectivamente.

El sunitinib y sus efectos farmacéuticos sobre trastornos tales como el cáncer se divulgan en el documento WO 01/60814. Otros usos médicos del sunitinib y sus sales se conocen, entre otros, a partir de los documentos WO 01/45689 y WO 03/035009.

Generalmente, el sunitinib se administra a una dosis de 50 mg una vez diaria que, si es necesario, puede variarse según la tolerancia individual y la seguridad. Por tanto, para obtener una dosificación lo suficientemente flexible, las formas de dosificación individuales en general contienen 12, 5, 25 y 50 mg de sunitinib. Las cápsulas que comprenden la sal malato del sunitinib se comercializan con el nombre de marca Sutent® (de Pfizer Pharma) .

El documento WO 01/60814 divulga dos procedimientos para preparar el sunitinib. Según éstos y otros procedimientos de fabricación conocidos, el sunitinib se obtiene como un sólido. Una de las formas del sunitinib es su sal del ácido málico cristalina, según se divulga en el documento WO 03/016305.

El sólido muestra una baja solubilidad en agua que afecta a su biodisponibilidad oral. Además, se ha divulgado que provoca problemas de fabricación (por ejemplo, pegajosidad) cuando se procesa en concentraciones elevadas, en especial en concentraciones mayores que 40% en peso (véase, por ejemplo, el documento WO 04/024127) .

Además de una manejabilidad suficiente, una buena homogeneidad y fluidez de la composición farmacéutica son otros prerrequisitos para una correcta fabricación, por ejemplo, de comprimidos y cápsulas a escala de producción.

Por tanto, un objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende sunitinib que no tenga los anteriores problemas. En particular, la composición debe poseer propiedades mejoradas, tales como solubilidad, homogeneidad y fluidez.

Ahora se ha descubierto que los anteriores problemas pueden solucionarse proporcionando una composición farmacéutica que comprende sunitinib cristalino en su forma de base libre en su forma polimórfica III en lugar, por ejemplo, de su forma de sal malato o su forma amoría. Este descubrimiento es particularmente sorprendente, porque en general las formas salinas de compuestos orgánicos farmacéuticamente activos son más estables y muestran una mejor procesabilidad que sus formas de base libre. Además, las formas amorías de los compuestos orgánicos a menudo son más solubles que sus formas cristalinas. Por tanto, el objetivo de los expertos en la técnica en general es proporcionar un compuesto farmacéuticamente activo en forma de sal amoría. En contraste con este objetivo habitual, para el sunitinib ahora se ha descubierto que su forma de base libre cristalina es más adecuada para la preparación de una composición farmacéutica.

Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende N-[2- (dietilamino) etil]-5[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida cristalina como ingrediente farmacéutico activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el ingrediente farmacéutico activo está presente en su forma de base libre en su forma polimórfica III.

Abreviaturas

Ã: Angstrom DSC: calorimetría de barrido diferencial DMSG: gravimetría de absorción de humedad dinámica IR: infrarrojo HR: humedad relativa TA: temperatura ambiente SCXRD: difracción de rayos X de monocristal XRPD: difracción de polvos de rayos X

Breve descripción de las figuras Figura 1: Patrón de XRPD del sunitinib en la forma polimórfica I. Figura 2: Patrón de XRPD del sunitinib en la forma polimórfica II. Figura 3: Patrón de XRPD del sunitinib en la forma polimórfica III. Figura 4: Diagrama de DSC del sunitinib en la forma polimórfica I. Figura 5: Diagrama de DSC del sunitinib en la forma polimórfica II. Figura 6: Diagrama de DSC del sunitinib en la forma polimórfica III. Figura 7: Perfil de disolución de las cápsulas del ejemplos 3.7A. Figura 8: Perfil de disolución de las cápsulas del ejemplos 3.8.

Descripción de la invención La N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida (sunitinib) tiene la siguiente estructura química:

El sunitinib puede sintetizarse con facilidad utilizando técnicas muy conocidas en la técnica. La síntesis del sunitinib se divulga, por ejemplo, en el documento WO 01/60814.

La expresión "ingrediente farmacéuticamente activo" (IFA) se refiere al sunitinib cristalino en su forma de base libre y a sus polimorfos, solvatos o hidratos.

El término "cristalino" se refiere a cualquier forma no amoría del ingrediente farmacéutico activo. La expresión "forma amoría" se refiere a una forma del ingrediente farmacéutico activo que no presenta un orden de largo alcance como las estructuras cristalinas. Los átomos o las moléculas de un material presente en forma amoría están configurados en una disposición no uniforme. Por ejemplo, es posible distinguir la forma amoría de las formas cristalinas de un compuesto mediante difracción de polvos de rayos X.

Se ha descubierto que los problemas mencionados anteriormente debidos, por ejemplo, a la pegajosidad, pueden solucionarse proporcionando el sunitinib en su forma de sal libre cristalina en su forma polimórfica III, que se describirá en detalle a continuación. Debido a las propiedades ventajosas del sunitinib cristalino en su forma de base libre, la composición farmacéutica de la presente invención posee una excelente homogeneidad y fluidez, así como una buena solubilidad. Además, muestra una manejabilidad conveniente a través del intervalo completo de concentraciones adecuadas del ingrediente farmacéuticamente activo, es decir, de aproximadamente 5% al 80% en peso basado en el peso total de la composición.

Preferiblemente, al menos 60% en peso, al menos 70% en peso, o al menos 80% en peso del ingrediente farmacéutico activo está presente en forma cristalina, aún más preferiblemente al menos 90% en peso, lo más preferiblemente al menos 95% en peso, refiriéndose las cantidades respectivas al peso total del ingrediente farmacéutico activo en la composición de la presente invención.

La expresión "composición farmacéutica" se refiere a formas de dosificación individuales, tales como comprimidos, cápsulas, granulados, etc., así como a polvos o gránulos que se emplean en la preparación de las formas de dosificación individuales. Cuando se refiere al peso total de la composición farmacéutica y la composición farmacéutica está en una forma de dosificación individual, el peso total es el peso de la forma de dosificación individual... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida cristalina en su forma de base libre y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3

iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida cristalina está presente en su forma polimórfica III.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el ingrediente farmacéutico activo está presente en más del 40% al 60% en peso del peso total de la composición.

3. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una densidad en masa de 0, 3 a 0, 85 g/ml, preferiblemente de 0, 3 a 0, 6 g/ml, y más preferiblemente de 0, 3 a 0, 5 g/ml.

4. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene un tamaño medio de partícula de 1 a 400 !m, preferiblemente de 10 a 200 !m, y más preferiblemente de 20 a 100 !m.

5. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una proporción de Hausner de 1, 05 a 1, 65, preferiblemente de 1, 1 a 1, 5.

6. El uso de la N-[2- (dietilamino) etil]-5-[ (5-fluoro-1, 2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden) metil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3

carboxamida cristalina en su forma de base libre para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que la N-[2- (dietilamino) etil]-5-