Composición farmacéutica mejorada que contiene un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona y método para su preparación.

Una composición farmacéutica para administración oral que contiene un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

y en particular Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, y una cantidad eficaz de un diluyente como fosfato dibásico de calcio como un agente para mejorar la friabilidad, la dureza y las propiedades de flujo de la composición.

Composición farmacéutica mejorada que contiene un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona y método para su preparación.

Írea técnica de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas mejoradas para administración oral, y en particular a una formulación farmacéutica para administración oral que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona, y más particularmente Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste, en combinación con una cantidad eficaz de fosfato dibásico de calcio y un método para su preparación.

Antecedentes de la invención Los anticonvulsivantes, también denominados antiepilépticos, pertenecen a un grupo heterogéneo de fármacos utilizados en la prevención de crisis epilépticas. La epilepsia es un trastorno neurológico grave caracterizado por convulsiones espontáneas, sin provocación, recurrentes. Esas convulsiones son signos y/o síntomas transitorios, causados por una actividad neuronal anormal, excesiva o sincrónica en el cerebro.

Cada vez más, los anticonvulsivantes también encuentran un uso en el tratamiento del trastorno bipolar, puesto que muchos parecen actuar como estabilizantes del estado anímico. El objetivo de un anticonvulsivante es suprimir la rápida y excesiva activación de las neuronas que inicia una convulsión. Un anticonvulsivante efectivo evitaría la propagación de la convulsión dentro del cerebro y ofrecería protección contra posibles efectos excitotóxicos que podrían causar daño cerebral. Sin embargo, se ha vinculado a los anticonvulsivantes con la reducción del CI y la apoptosis celular. Muchos anticonvulsivantes bloquean los canales del sodio (Na+) , los canales del calcio (Ca2+) , los receptores AMPA o los receptores NMDA. Algunos anticonvulsivantes inhiben el metabolismo de GABA o aumentan su liberación.

El Levetiracetam, es el enantiómero S de la α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, constituye una medicación anticonvulsivante del grupo de la pirrolidina y se usa para el tratamiento de la epilepsia. Ha sido aprobado como un medicamento para el tratamiento coadyuvante de las convulsiones parciales, no tiene interacciones clínicamente significativas con otros fármacos y tiene efectos adversos limitados. Por otra parte, tiene menos interacciones negativas con otros fármacos antiepilépticos o anticonvulsivantes, y se puede usar en combinación con otros antiepilépticos en el tratamiento de la epilepsia. Además, el Levetiracetam ofrece las ventajas de 100% de biodisponibilidad, no se une a las proteínas y su excreción es renal pura.

El Levetiracetam es un polvo cristalino de blanco a blancuzco, con olor apenas perceptible y sabor amargo. Es muy soluble en agua, libremente soluble en cloroformo y metanol, moderadamente soluble en acetonitrilo y prácticamente insoluble en n-hexano.

Basándose en las propiedades fisicoquímicas del principio activo Levetiracetam, el principal problema encontrado al formular el Levetiracetam es la alta solubilidad del principio activo, así como la necesidad de contener una elevada cantidad del principio activo en el comprimido, forma farmacéutica final.

Se conocen diversos métodos para la preparación industrial de formas farmacéuticas orales que contienen el anticonvulsivante derivado de la pirrolidona Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, debido a sus útiles propiedades terapéuticas. No obstante, el estado anterior de la técnica encontró dificultades importantes en la producción de formulaciones sólidas orales con la dureza y friabilidad suficientes.

Los principios activos muy solubles en formas farmacéuticas con dosis elevadas, crean muchos problemas al formularlos. Los métodos de granulación en seco son muy difíciles de aplicar en esos casos, debido a que no es fácil lograr la dureza adecuada y por lo tanto los comprimidos se tornan friables y tienen malas características de aglutinación. Los métodos de granulación húmeda confieren mejores características de aglutinación a la formulación pero el medio de granulación debe elegirse con mucho cuidado, así como los excipientes usados para lograr una buena dureza y friabilidad. Una forma farmacéutica con características físicas adecuadas evita problemas futuros, como descascarado o rotura durante el acondicionamiento y transporte y durante las vueltas en el tambor de recubrimiento con película.

Si un comprimido es demasiado friable, se descascarará o romperá durante el acondicionamiento y transporte. De acuerdo con la farmacopea EP, los comprimidos farmacéuticos deben tener una friabilidad que no exceda de 1% con un índice de Carr de 1 a 25. En varios estudios, se trató de incrementar la dureza y la friabilidad de los comprimidos de Levetiracetam aumentando la fuerza de compresión, disminuyendo la proporción de lubricante y

aumentando la proporción de aglutinante, pero en cada caso se encontró que no se podía producir un comprimido suficientemente duro y no friable de manera práctica.

Además, la desintegración del comprimido de Levetiracetam también es bastante prolongada por consiguiente cualquier solución posible al problema de la dureza y la friabilidad no deberá tener un efecto perjudicial importante sobre el tiempo de desintegración ni la lubricación del comprimido. También es necesario enmascarar el sabor amargo del Levetiracetam.

WO 2007/012439 da a conocer una composición farmacéutica que contiene Levetiracetam y 2.0 a 9.0% en peso de desintegrante, 0.0 a 3.0% en peso de deslizante, 0.5 a 6.0% en peso de aglutinante y 0.0 a 1.0% en peso de lubricante, con respecto al peso total de la composición farmacéutica, así como un proceso para su preparación WO 2006/102750 da a conocer un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica sólida oral de Levetiracetam, que comprende la granulación húmeda de una mezcla farmacéutica que contiene el principio activo, y el secado simultáneo en lecho fluidizado de la mezcla. De hecho, el proceso de preparación se caracteriza por una granulación y un paso de secado en lecho fluidizado combinados.

Aunque cada una de las patentes anteriores representa un intento por superar los problemas de dureza y friabilidad asociados a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis alta de un anticonvulsivante muy soluble como Levetiracetam, sigue existiendo la necesidad de mejorar la resistencia mecánica de dichas composiciones farmacéuticas.

Resumen de la invención Por consiguiente, es un objetivo de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica sólida mejorada para administración oral, que contenga una alta proporción de un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona, y en particular Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, que supere las deficiencias del estado anterior de la técnica.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica sólida para administración oral que contenga un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona, y en particular Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, que tenga una dureza y una friabilidad suficientes con un tiempo de desintegración satisfactorio, propiedades de lubricación y propiedades de flujo satisfactorias, y buenas propiedades farmacotécnicas.

Además, es otro objetivo de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica sólida para administración oral que contenga un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona a una elevada concentración, y en particular Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, que se pueda preparar en formas farmacéuticas con diferentes resistencias mediante ajuste proporcional de las cantidades de los excipientes y del principio activo, proporcionando de esta manera excelentes características farmacotécnicas y fisicoquímicas respecto a su estabilidad durante el proceso de fabricación y el almacenamiento, sin afectar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del principio activo.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de una forma farmacéutica sólida estable para administración oral, que contenga una gran porción de un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona, y en particular Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración oral que contiene un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, y una cantidad eficaz de un diluyente como fosfato dibásico de calcio como un agente para mejorar la friabilidad, la dureza y las propiedades de flujo de la composición.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende entre aproximadamente 40 y 90% en peso de dicho anticonvulsivante derivado de la pirrolidona como Levetiracetam o una de sus sales, y entre aproximadamente 0.5 y 20% en peso de dicho fosfato dibásico de calcio.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la relación en peso entre dicho anticonvulsivante derivado de la pirrolidona como Levetiracetam o una de sus sales, y fosfato dibásico de calcio es preferentemente de 2:1 a 180:1.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende aproximadamente 40% a 90%, preferentemente 45% a 85% y muy preferentemente 50% a 85% en peso de dicho anticonvulsivante derivado de la pirrolidona como Levetiracetam o una de sus sales.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende aproximadamente 0.5% a 20%, más preferentemente 0.75% a 15% y muy preferentemente 1% a 15% en peso de fosfato dibásico de calcio.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde dicho anticonvulsivante derivado de la pirrolidona es Levetiracetam o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además al menos un excipiente seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes y deslizantes.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que comprende una CMC, crospovidona e HPC.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, donde dicha composición está en una forma farmacéutica sólida como un comprimido, una cápsula o una bolsita, que contiene un principio activo como Levetiracetam o una de sus sales.

10. Un proceso para la preparación de una forma farmacéutica sólida para administración oral, como un comprimido, una cápsula o una bolsita, que contiene un anticonvulsivante derivado de la pirrolidona como Levetiracetam o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado de éste como principio activo, que comprende: -formar una solución de granulación agitando agua purificada con la cantidad total de un aglutinante como HPC;

- formar una mezcla homogénea mezclando la cantidad total de dicho principio activo con una cantidad eficaz de fosfato dibásico de calcio como agente para mejorar la friabilidad, la dureza y las propiedades de flujo de la composición, y opcionalmente al menos un diluyente, como CMC y una porción de la cantidad total de un desintegrante, como crospovidona;

- amasar la mezcla anterior con la solución de granulación;

- tamizar la masa humedecida a través de un tamiz y formar los gránulos;

- secar los gránulos;

- tamizar los gránulos secos a través de un tamiz para lograr el tamaño de gránulo deseado;

- formar una segunda mezcla mezclando la cantidad restante del desintegrante como crospovidona y la cantidad total de cualquier otro excipiente opcional como un aglutinante, lubricante, colorante y/o deslizante hasta que quede uniforme;

- mezclar los gránulos formados antes con la segunda mezcla, y -formular la mezcla resultante en una forma farmacéutica sólida ya sea comprimiéndola en la forma de comprimido deseada o llenando con ella cápsulas o bolsitas.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho principio activo es Levetiracetam o una de sus sales.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho comprimido se recubre con un agente de recubrimiento soluble en agua.