Una composición farmacéutica que contiene N- (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il) -2- (4-[1,

3, 4-oxadiazol-2il]fenil) piridin-3-sulfonamida (zibotentán) con manitol y celulosa microcristalina.

Composición de zibotentán que contiene manitol y celulosa microcristalina.

La presente solicitud se refiere a una nueva composición farmacéutica de N- (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il) -2- (4-[1, 3, 4ºxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida (de aquí en adelante "Compuesto (I) ") . Más específicamente la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene compuesto (I) con manitol y celulosa microcristalina, y a la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento del cáncer y a métodos para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente como un ser humano, usando esta composición.

El compuesto (I) es un antagonista de la endotelina. Las endotelinas son una familia de péptidos endógenos de 21 aminoácidos que comprende tres isoformas, endotelina-1 (ET-1) , endotelina-2 y endotelina-3. Las endotelinas se forman por escisión del enlace Trp21-Val22 de sus correspondientes proendotelinas mediante una enzima convertidora de endotelina. Las endotelinas se encuentran entre los vasoconstrictores más potentes conocidos y tienen una acción de larga duración característica. Presentan una amplia gama de otras actividades incluidas proliferación celular y mitogénesis, extravasación y quimiotaxia, y también interactúan con una serie de otros agentes vasoactivos.

Las endotelinas se liberan desde una gran variedad de tejidos y fuentes celulares incluidas endotelio vascular, músculo liso vascular, riñón, hígado, útero, vías respiratorias, intestino y leucocitos. La liberación puede ser estimulada por hipoxia, cizallamiento, lesión física y una amplia gama de hormonas y citocinas. Se encontraron niveles elevados de endotelina en una serie de enfermedades del hombre inclusive en cánceres.

Recientemente, se ha identificado que los antagonistas del receptor A de endotelina pueden ser valiosos en el tratamiento del cáncer (Cancer Research, 56, 663-668, 15 de febrero de 1996 y Nature Medicine, Volumen 1, Número 9, septiembre de 1999, 944-949) .

El cáncer afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, la prevalencia y la mortalidad. Más de 4, 4 millones de casos de cáncer se informan desde Asia, incluidos 2, 5 millones de casos de Asia del este que tiene la tasa de incidencia más alta de todo el mundo. Por comparación, Europa tiene 2, 8 millonesde casos, América del Norte 1, 4 millones de casos y Ífrica 627.000 casos.

En el Reino Unido y los Estados Unidos, por ejemplo, más de una de cada tres personas contraerá cáncer en algún momento de su vida. La mortalidad por cáncer en los Estados Unidos se estima que es aproximadamente 600.000 al año, aproximadamente una de cada cuatro muertes, en segundo lugar, sólo tras la enfermedad cardíaca, en porcentaje de todas las muertes, y en segundo lugar tras los accidentes como causa de muerte en niños entre uno y catorce años de edad. La incidencia de cáncer estimada en los Estados Unidos es en la actualidad de 1.380.000 nuevos casos anualmente, sin incluir aproximadamente 900.000 casos de cáncer de piel no melánico (basal y espino celular) .

El cáncer es también una causa principal de morbilidad en el Reino Unido con casi 260.000 nuevos casos (sin incluir el cáncer de piel no melánico) registrados en 1997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a ancianos; un 65% de los casos ocurren en personas de más de 65 años. Dado que la esperanza de vida promedio en el Reino Unido casi se ha duplicado desde mediados del siglo diecinueve, la población en riesgo de contraer cáncer ha aumentado. La mortalidad debida a otras causas de muerte, como enfermedad cardíaca, ha disminuido en los últimos años en tanto que las muertes por cáncer han permanecido relativamente estables. El resultado es que se diagnosticará cáncer a 1 de cada 3 personas durante su vida y que 1 de cada 4 personas morirá de cáncer. En las personas menores de 75 años, las muertes por cáncer sobrepasan las muertes por enfermedades del aparato circulatorio, incluidas cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular. En el año 2000, hubo 151.200 muertes por cáncer. Más de un quinto (22 por ciento) de estos cánceres fueron cáncer de pulmón, y un cuarto (26 por ciento) de intestino grueso, mama y próstata.

En todo el mundo, las tasas de incidencia y mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y demás) tienen amplias diferencias geográficas que se atribuyen a influencias raciales, culturales y especialmente del medio ambiente. Existen más de 200 tipos diferentes de cáncer pero los cuatro tipos principales, de pulmón, de mama, de próstata y colorrectal, representan más de la mitad de todos los casos diagnosticados en el Reino Unido y los Estados Unidos. El cáncer de próstata es el cuarto tumor maligno más común entre los hombres en todo el mundo, con unos 400.000 nuevos casos diagnosticados anualmente, que representan 3, 9% de todos los casos nuevos de cáncer.

Las opciones actuales para tratar el cáncer incluyen la resección quirúrgica, la radioterapia externa y/o laquimioterapia sistémica. Éstas son parcialmente exitosas en algunos tipos de cáncer, pero no tienen éxito en otros. Existe una clara necesidad de nuevos tratamientos terapéuticos.

El compuesto (I) se ejemplifica y describe en WO96/40681 como ejemplo 36. WO96/40681 reivindica los receptores de endotelina descritos allí para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. El uso del compuesto (I) en el tratamiento de cánceres y dolor se describe en WO04/018044.

El compuesto (I) tiene la estructura siguiente:

OS

N NHN

O O O

N N

Compuesto (I)

y se conoce también como zibotentán.

En WO04/018044 se describe un ensayo de unión a un receptor de endotelina humano. La pCI50 (logaritmo negativo de la concentración de compuesto necesaria para desplazar 50% del ligando) para el compuesto (I) en el receptor ETA fue de 8, 27 [8, 23 – 8, 32] (n = 4) . El compuesto (I) es por lo tanto un excelente antagonista de la endotelina.

WO96/40681 divulga en términos generales, determinadas composiciones farmacéuticas que se pueden usar para formular compuestos de la invención descritos allí (por ejemplo consulte el ejemplo 71) .

US624876781 describe formulaciones de sales farmacéuticamente aceptables de tienil-, furil-y pirrolilsulfonamidas y se proporcionan métodos para modular o alterar la actividad de la familia de péptidos de las endotelinas empleando las formulaciones. También se describen métodos de tratamiento de trastornos mediados por endotelinas administrando cantidades eficaces de una o más de estas sales de sulfonamida o profármacos de estas que inhiben o aumentan la actividad de la endotelina.

US 20061122180 A1 describe combinados que comprenden un antagonista del receptor de la endotelina, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un EGFR TKI, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. WO04/018044 describe una formulación de lactosa del compuesto (I) : Compuesto (I) ; Lactosa monohidrato (relleno) ;

Croscarmelosa sódica (desintegrante) ; Povidona (aglutinante) ; Estearato de magnesio (lubricante) ; Hipromelosa (componente del recubrimiento de película) ; Polietilenglicol 300 (componente del recubrimiento de película) ; y Dióxido de titanio (componente del recubrimiento de película) . Esta formulación en comprimidos, a base de lactosa monohidrato como relleno y con una película de recubrimiento blanca, se desarrolló para usar en estudios clínicos de fase I y II, pero demostró no ser adecuada para usar en el desarrollo de la última etapa debido a que:

• los comprimidos estuvieron predispuestos a decapado y a daño en los bordes; 30 • el principio activo estuvo sujeto a degradación hidrolítica;

• el principio activo estuvo sujeto a degradación al exponerse a la luz; y

• se deben aplicar controles estrictos a la lactosa monohidrato para reducir al mínimo los riesgos de transmisión de EET (Encefalopatía Espongiforme Transmisible, TSE por sus siglas en inglés) , según se

describe en EMEA/410/01 Rev. 2 Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human and Veterinar y Medicinal Products, (Adoptado por CPMP/CVMP en octubre de 2003) .

El término "decapado" significa la separación parcial o completa de un disco en forma de platillo de la superficie superior o inferior de un comprimido... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene N- (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il) -2- (4-[1, 3, 4-oxadiazol-2il]fenil) piridin-3-sulfonamida (zibotentán) con manitol y celulosa microcristalina.

2. La composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 1 donde el manitol está presente en una cantidad de 65 a 75% en peso y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de 10 a 15% en peso.

3. La composición farmacéutica como la que se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2 que contiene además uno o más aglutinantes.

4. La composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 3 donde el aglutinante es povidona.

5. La composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 3 o la reivindicación 4 donde el aglutinante está presente en una cantidad de 1 a 5% en peso.

6. La composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 85 que contiene además uno o más desintegrantes.

7. La composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 6 donde el desintegrante es croscarmelosa sódica.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7 donde el desintegrante está presente en una cantidad de 1 a 5% en peso.

9. La composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que contiene además uno o más lubricantes.

10. La composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 donde N- (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il) -2- (4-[1, 3, 4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida está presente en una cantidad de 2 a 20% en peso.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que contiene:

• N- (3-metoxi-5-metilpirazin-2-il) -2- (4-[1, 3, 4-oxadiazol-2-il]fenil) piridin-3-sulfonamida en una cantidad de 4, 5 a 8, 5% en peso;

• manitol en una cantidad de 71 a 76% en peso;

• celulosa microcristalina en una cantidad de 10, 5 a 14, 5% en peso;

• croscarmelosa sódica en una cantidad de 2, 5 a 3, 5 % en peso;

• povidona en una cantidad de 2, 5 a 3, 5 % en peso; y

• estearato de magnesio en una cantidad de 0, 75 a 2, 0 % en peso.

12. La composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende además un recubrimiento que contiene un pigmento de óxido de hierro.

13. La composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 12 donde el recubrimiento está presente en una cantidad de 3 a 6% en peso de la composición a la cual se aplica el recubrimiento.

14. La composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde la composición es un comprimido.

15. La composición farmacéutica como la que se reivindica en la reivindicación 14 donde el comprimido es un comprimido de liberación inmediata.

16. La composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 para utilizar como un medicamento.

17. Una composición farmacéutica como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente como un ser humano.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 donde el cáncer se selecciona entre cáncer de próstata, cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de ovario, cáncer de vejiga y cáncer gástrico.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 donde el cáncer es cáncer de próstata.

20. Una composición farmacéutica, como la que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 15, preparada por granulación húmeda.

21. Una composición farmacéutica preparada por granulación húmeda como la que se reivindica en la

reivindicación 20, donde se emplea manitol de calidad para compresión directa en el proceso de granulación húmeda.