Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral.

Los complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida de fórmula (I), donde Ar es arilo; A representa alquilideno o cicloalquilideno; X es halógeno; y L representa un ligando coordinante monodentado, son útiles como agentes antitumorales.

Complejos de platino con geometría trans que comprenden un ligando sulfonamida con actividad antitumoral.

Campo de la invención

La invención se encuadra en el ámbito de la industria farmacéutica y, en concreto, se refiere a nuevos compuestos con actividad antitumoral, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como agentes antitumorales.

Antecedentes de la invención

En la práctica oncológica la utilización y uso de complejos de platino tales como cis-platino o carboplatino está ampliamente descrito en quimioterapia del cáncer en la bibliografía. Véase a modo de ejemplo: Cisplatin, Bernarhd Lipper Ed. Willey-VCH. 1999; Platinum-Based Drugs in Cáncer Therapy, Kelland, L. y Farrell, N. Humana Press 2000.

Sin embargo, en algunas ocasiones con el tratamiento con cis-platino surgen una gran variedad de efectos adversos conocidos, tales como nefrotoxicidad, pérdida de audición, ototoxicidad y mielosupresión. Otra de las desventajas más importantes en clínica es la resistencia adquirida por muchos tumores que se hacen inmunes a este fármaco. Por ello, a pesar de haberse utilizado en los últimos 40 años diversas variedades estructurales de cis-platino, se siguen buscando nuevos fármacos que eviten los problemas mencionados, en particular, los dos principales: resistencia y nefrotoxicidad.

La actividad biológica del cis-platino es consecuencia de su interacción covalente con el ADN. Así, el cis-platino induce la formación de enlaces mono funcionales a una sola guanina y bifuncionales de dos tipos: a dos guaninas adyacentes GG (50-60% del total del Pt enlazado) [Reedijk y col., Structure and Bonding (1987) 67, 53-89], y a una guanina y a una adenina de la misma cadena AG (20-30%). También, pero en menor medida, el cis-platino da lugar a uniones intercatenarias: GG (1%), GG separadas por una tercera nucleobase (1%) y uniones ADN-proteína (>1%) [Rahmouni y col., Biochemistry (1987) 26, 7229-7234], Este tipo de lesiones en el ADN dan lugar a cambios conformacionales en la doble hélice, e incluso dichas lesiones pueden provocar la inhibición de la actividad de ADN polimerasas [Vallan y col, Nucl. Acids. Res (1988) 16, 4407-4418; Lemaire y col, Proc. Natl. Acad. Sci (1999) 88, 1982-85], Recientemente se ha detectado también la unión con proteínas HMG [Lippard y col, Nature, (1999), 399, 708], Aunque no está formalmente reconocida la verdadera razón que induce los efectos citotóxicos del cis-platino, parece lógico pensar, ante tantas posibles causas, que es atribuible a un efecto combinado de todas ellas.

Desde el punto de vista terapéutico se ha confirmado que sólo el isómero cis-[PtCl₂(NH₃)₂] (cis-platino) tiene actividad antitumoral, siendo el isómero trans inactivo. La causa parece ser que, una vez formado el aducto monofuncional del isómero trans con el ADN, se observa un entrecruzamiento con el glutation al que se ha atribuido la desactivación de la droga. En el caso del isómero trans, también se ha observado una interacción diferente frente al ADN: la formación de uniones intercatenarias GC [Leng, M. y Brabec, V. Proc. Natl. Acad. Sci., (1993), 90, 5345].

Sin embargo, durante los últimos años, se ha publicado que complejos de platino con geometría trans también pueden presentar actividad citotóxica; este es el caso de monómeros con ligandos aromáticos,tales como piridinas [Farrell y col. J. Med. Chem, (1989), 32, 51], con iminoéteres [Coluccia y col. J. Med. Chem, (1993), 36, 510], con aminas alifáticas [Montero, E.I. y col. J. Med. Chem. (1999) 42, 4264; Pérez, J.M. y col. J. Med. Chem. (2000) 43, 2411], y dímeros y trímeros que han dado lugar a numerosas publicaciones [Farrell, N. Comments Inorg. Chem. 1995, 16 373] y documentos de patente [WO 95/26968, WO 96/16068, WO 99/01462], Puesto que algunos de los complejos con geometría trans descritos muestran alta actividad in vitro e in vivo frente a células tumorales resistentes al cis-platino, se cree que los efectos citotóxicos de los complejos trans deben de seguir patrones muy diferentes a los del cis-platino. En este sentido, los propios inventores han observado que el complejo trans-[PtCl₂(dimetilamina)(isopropilamina)] presenta actividad antitumoral en células resistentes al cis-platino [Navarro-Ranninger, C. y col. Journal of Inorganic Biochemistry (1999),77(1-2), 37-42], Los datos más relevantes indican que dicho compuesto presenta actividad antitumoral en células Pam 212-ras, transformadas con el oncogén H-ras y que son resistentes a dicho fármaco, con un valor de IC₅₀ de 6 μM frente a 164 μM del cis-platino.

Sin embargo, a pesar de los recientes avances en la quimioterapia y la radiación, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte a cualquier edad en todo el mundo. Se han hecho y se continúan realizando esfuerzos enormes con el fin de obtener nuevos agentes antitumorales activos y seguros para administrarlos a pacientes que tienen cáncer. Por tanto, la presente invención se enfrenta con el problema de proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento del cáncer. Preferiblemente, dichos nuevos compuestos deberían conservar o incluso mejorar la actividad citotóxica de los compuestos conocidos, siendo deseable que a su vez evitaran alguno de sus efectos secundarios adversos asociados.

Compendio de la invención

Los inventores han encontrado sorprendentemente que nuevos complejos de platino de geometría trans y que comprenden un ligando de tipo sulfonamida son útiles como agentes antitumorales.

Por tanto, en un aspecto, la invención se relaciona con un compuesto o complejo de fórmula (I) (compuesto de la invención)

donde

Ar representa arilo;

A representa alquilideno o cicloalquilideno;

X representa halógeno; y

L representa un ligando coordinante monodentado;

o una sal, un pro fármaco o un solvato del mismo.

En otro aspecto, la invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de dicho compuesto de fórmula (I) que comprende:

- formar un complejo cis-[PtX₂L₂] de fórmula (II), donde X y L tienen el significado previamente indicado; y

- hacer reaccionar dicho complejo de fórmula (II) con una N-sulfonamida para obtener un compuesto de fórmula (I).

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente para su uso como medicamento, en particular un medicamento para prevenir o tratar cáncer.

Asimismo, la invención se relaciona con el uso de dicho compuesto de fórmula (I), en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del cáncer.

En un aspecto adicional, la invención se dirige a un método de tratamiento o prevención de cáncer que comprende aplicar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito anteriormente. Dicho paciente se refiere a un animal, preferiblemente un ser humano.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es un dibujo esquemático que muestra la resolución de la estructura por difracción de rayos-X del compuesto 4 según la presente invención.

Descripción detallada de la invención

En el contexto de la presente invención, lo siguientes términos tienen el significado indicado a continuación:

"Alquilideno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que preferiblemente tiene desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula desde los dos extremos mediante enlaces sencillos a ambos átomos de N. Una clase más preferida de grupos alquilideno tiene desde 1 hasta aproximadamente 5 átomos de carbono, como por ejemplo, metilén (-CH₂-), etilén (-CH₂-CH₂-), n-propilén (-CH₂-CH₂-CH₂-),...

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde

Ar representa arilo;

A representa alquilideno o cicloalquilideno;

X representa halógeno; y

L representa un ligando coordinante monodentado;

o una sal, un pro fármaco o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre un compuesto de fórmula (la) y un compuesto de fórmula (Ib)

donde Ar, A, X y L tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Ar se selecciona entre fenilo y naftilo, ambos sustituidos o no sustituidos.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Ar se selecciona entre fenilo y naftilo sustituidos por uno o más grupos alquilo y/o por uno más grupos dialquilamino.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar se selecciona entre

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que A se selecciona entre metilén, etilén, n-propilén, n-butilén, n-pentilén,

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que A se selecciona entre n-propilén

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que L se selecciona entre metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.

9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que L es dimetilsulfóxido.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es cloro o yodo.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado entre:

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido en la reivindicación 1 que comprende: