Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Combinaciones farmacológicas que, junto a un compuesto 1, contienen (6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2- (4metoxi-fenil) -1,

1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) **Fórmula**

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como, eventualmente, en forma de los solvatos y/o hidratos; como otro principio activo 2 contienen una sal de tiotropio 2a o ciclesonida 2b, o como otros principios activos 2 contienen una sal de tiotropio 2a y ciclesonida 2b.

Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios, preferentemente de un compuesto de la fórmula 1

que contienen al menos otro principio activo 2, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos.

El documento WO 2001/83462 da a conocer otros compuestos a base de esta clase de sustancias. El compuesto de la fórmula 1 se describió en el documento WO 2004/045618. 15 Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas que, junto a un compuesto 1 contienen (6-hidroxi8-{1-hidroxi-2-[2- (4-metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona) 20

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como, eventualmente, en forma de los solvatos y/o hidratos; como otro principio activo 2 contienen una sal de tiotropio 2a o ciclesonida 2b, o como otros principios activos 2 contienen una sal de tiotropio 2a y ciclesonida 2b.

En las combinaciones farmacológicas según la invención, el compuesto de la fórmula 1 puede estar contenido en forma de los correspondientes isómeros ópticos, mezclas de los correspondientes enantiómeros o racematos. En este caso, se prefieren especialmente aquellas combinaciones farmacológicas, en las que está contenido el compuesto de la fórmula 1 en forma de los compuestos enantioméricamente puros, preferentemente en forma de los enantiómeros R. En el estado de la técnica se conocen procedimientos para la separación de racematos en los correspondientes enantiómeros y se pueden aplicar para obtener los enantiómeros R o S enantioméricamente puros de los compuestos de la fórmula 1 de una forma análoga.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas que contienen el compuesto de la fórmula 1 precedentemente mencionado en forma de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de los solvatos y/o hidratos.

Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos del compuesto 1 se entienden en este caso, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenosulfonato, con preferencia

hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren en especial según la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido metansulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético.

Combinaciones farmacológicas preferidas contienen, además de uno o varios, preferentemente de un compuesto de la fórmula 1 como otro principio activo, una sal de tiotropio 2a, eventualmente en combinación con excipientes farmacéuticamente tolerables.

En las sales de tiotropio 2a previamente mencionadas, los cationes tiotropio representan los componentes farmacológicamente activos. Se hace una referencia explícita a los cationes precedentemente mencionados por medio de los denominaciones 2a'. Cada referencia a las sales 2a precedentemente mencionadas incluye naturalmente una referencia a los correspondientes cationes tiotropio (2a') .

Por las sales de tiotropio 2a se entienden según la invención aquellos compuestos que, además de los cationes tiotropio, contienen como contraión (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluenosulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluenosulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. En el caso de las sales de trospio son particularmente importantes los metansulfonatos y los bromuros. De especial importancia es el bromuro de tiotropio.

Las sales arriba mencionadas pueden existir en las combinaciones farmacológicas según la invención eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, con preferencia en forma de sus hidratos. En el sentido del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacológicas lo contienen preferentemente en forma de monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, conocido del documento WO 02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones farmacológicas según la invención de forma anhidra, así se emplea preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se conoce del documento WO 03/000265.

Eventualmente, los anticolinérgicos previamente mencionados presentan centros quirales de carbono. En este caso, las combinaciones farmacológicas según la invención pueden contener los anticolinérgicos en forma de sus enantiómeros, mezclas de enantiómeros o racematos, utilizándose preferentemente anticolinérgicos de preferencia enantioméricamente puros.

De acuerdo con la invención, otras combinaciones farmacológicas preferidas contienen, además de un compuesto de la fórmula 1, como otro principio activo ciclesonida 2b, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereoisómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, sus solvatos y/o hidratos.

Toda referencia a ciclesonida 2b incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados pueden ser: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos.

Las combinaciones farmacológicas según la invención a partir del compuesto de la fórmula 1 con al menos otro principio activo 2 no están limitadas a combinaciones binarias de principios activos. Las combinaciones mencionadas precedentemente que, además de un compuesto de la fórmula 1, contienen otro principio activo 2, también pueden contener sales de tiotropio 2a y ciclesonida 2b.

De acuerdo con la invención, tienen destacada importancia todas aquellas combinaciones farmacológicas divulgadas en el marco de la presente invención que contienen los compuestos de la fórmula 1 en forma de sus enantiómeros R.

En el marco de la presente invención, por combinación farmacológica de los componentes 1 y 2 se entiende la aplicación conjunta de ambos principios activos en una única forma de administración o formulación o las aplicaciones separadas de ambos principios activos en formas de administración separadas. Cuando se aplican los principios activos 1 y 2 en formas de administración separadas, esta aplicación separada puede realizarse simultáneamente o escalonada en el tiempo, es decir, de forma sucesiva.

Un aspecto de la presente invención se refiere a las combinaciones farmacológicas precedentemente mencionadas que, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contienen un excipiente farmacéuticamente tolerable. Un aspecto de la presente invención se refiere a los medicamentos precedentemente mencionados que, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contienen un excipiente farmacéuticamente tolerable.

La presente invención se refiere, además, al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos 1 para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios, con preferencia un principio activo 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, para la inhibición de las contracciones prematuras en obstetricia (tocólisis) , para la reconstitución del ritmo sinusoidal en el corazón en caso

de bloqueo atrioventricular, para la subsanación de alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmico) , para la terapia del choque circulatorio (agrandamiento de los vasos y aumento del volumen / tiempo cardíaco) , así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.

Un aspecto preferido de la presente invención se refiere al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos 1 para la preparación... [Seguir leyendo]

1. Combinaciones farmacológicas que, junto a un compuesto 1, contienen (6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2- (4metoxi-fenil) -1, 1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona)

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como, eventualmente, en forma de los solvatos y/o hidratos; como otro principio activo 2 contienen una sal de tiotropio 2a o ciclesonida 2b, o como otros principios activos 2 contienen una sal de tiotropio 2a y ciclesonida 2b.

2. Combinaciones farmacológicas de acuerdo con la reivindicación 1 que contienen el compuesto 1 en forma 15 de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos.

3. Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2 que contienen el compuesto 1 en forma de sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de los solvatos y/ hidratos.

2.

4. Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 que contienen el compuesto 2a en forma del bromuro, eventualmente en forma de los solvatos y/ hidratos.

5. Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque, 25 además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contienen un excipiente farmacéuticamente tolerable.

6. Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contienen un excipiente farmacéuticamente tolerable.

7. Combinación farmacológica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque existe como forma de administración apropiada para inhalación.

8. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque se trata de una forma de administración seleccionada del grupo polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas 35 propelente y disoluciones o suspensiones para inhalación sin gas propelente.

9. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la forma de administración es un polvo para inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes apropiados fisiológicamente inocuos seleccionados del grupo compuesto por monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

10. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque la forma de administración es un aerosol para inhalación con contenido de gas propelente que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersa.

4.

11. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el aerosol para inhalación contiene como gas propelente hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.

5.

12. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque el gas propelente representa TG11, TG12, TG134a, TG227 o sus mezclas, con preferencia TG134a, TG227 o una de sus mezclas.

13. Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque en el caso de la forma de administración se trata de una disolución o suspensión para inhalación sin gas propelente que, como disolvente, contiene agua, etanol o una mezcla de agua y etanol.

14. Uso de una combinación farmacológica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, para la inhibición de contracciones prematuras en obstetricia (tocólisis) , para la reconstitución del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para la subsanación de alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmico) , para la terapia del choque circulatorio (agrandamiento de los vasos y aumento del volumen / tiempo cardíaco) , así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que están seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de génesis diversa, enfisemas pulmonares de génesis diversa, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de génesis diversa, bronquiectasias, ARDS (adult respirator y distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrico, asma severo, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) .

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de 25 enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC o un déficit del inhibidor de la α1-proteinasa.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares restrictivas que están seleccionadas del grupo compuesto por alveolitis alérgica, enfermedades pulmonares restrictivas provocadas por noxas profesionales tales como asbestosis o silicosis y restricción debidas a tumores de pulmón, tales como, por ejemplo, linfoangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas.

19. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales que están seleccionadas del grupo compuesto por neumonías de origen infeccioso, tales como, por ejemplo, debidas a una infección por virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros patógenos, neumonitis debida a génesis diversa, tal como, por ejemplo, aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis inducida por rayos o fibrosis, colagenosis tal como, por ejemplo, lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis tal como, por ejemplo, Morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (IPF) .

4.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o bien mucoviscidosis.

21. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de 45 bronquitis tales como bronquitis debido a una infección bacteriana o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica.

22. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquiectasias.

50 23. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ARDS (adult respirator y distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) .

24. Uso de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares.