COMBINACIONES DE AGENTES TERAPÉUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Combinaciones de agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer Antecedentes de la invención La camptotecina y los derivados de la misma son agentes citotóxicos que exhiben actividad antitumoral principalmente mediante la inhibición de la topoisomerasa I, una diana farmacológica clínicamente validada que normalmente se sobreexpresa en células malignas. La camptotecina y sus derivados actúan interfiriendo en el desenrollado del ADN superenrollado por la enzima celular topoisomerasa I, que desencadena acontecimientos que conducen a la apoptosis y muerte celular programada de las células malignas. Skikawa, Takashi y col. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2001, (41) 252; y 92nd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, 2001, 24-88 divulgan mecanismos de tipo sinergia en quimioterapia de combinación de un nuevo derivado de pirazoloacridona. Sartore-Bianchi, Andrea y col. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting, 2003, 742-743; y 94th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, 2003, 11-14 divulgan la combinación del nuevo análogo de la camptotecina Gimatecán (ST 1481) más el inhibidor del proteasoma PS341 en la producción de un efecto pro-apoptótico potenciado en una línea celular de mesotelioma maligno. El documento WO 2004/103358 A2 divulga la combinación de inhibidores de la histona desacetilasa con agentes quimioterapéuticos. Perego, P. y col. European Journal of Cancer, 2004, 2(8), 156 divulga la potenciación de la sensibilidad celular al inhibidor de la ADN topoisomerasa I gimatecán mediante TRAIL en células de carcinoma de próstata. Resumen de la invención En la actualidad se ha descubierto que, sorprendentemente, los derivados de camptotecina son incluso más eficaces cuando se usan en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Presentan ventajas tanto sinérgicas como aditivas, tanto para la eficacia como para la seguridad. Los efectos terapéuticos de las combinaciones de agentes quimioterapéuticos con un derivado de camptotecina pueden tener como resultado menores intervalos de dosis seguras de cada componente de la combinación. En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; y (b) carboplatino. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; y (b) cisplatino para su uso secuencial. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; y (b) Epotilona B. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; y (b) everolimus. En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) 7-t-butoxiiminometilcamptotecina; y (b) {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina. La expresión agente activo de microtúbulos", como se usa en el presente documento, se refiere a agentes estabilizantes de microtúbulos, desestabilizantes de microtúbulos e inhibidores de la polimerización de la 2   microtubulina, incluidos, entre otros, taxanos, por ejemplo paclitaxel y docetaxel; alcaloides de la vinca, por ejemplo vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina; vincristina, especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermólidos; colchicina y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo epotilona B o un derivado de la misma. El paclitaxel está comercializado como TAXOL; docetaxel como TAXOTERE; sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P; y sulfato de vincristina como FARMISTIN. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxel, así como varias formas de dosificación de paclitaxel. Las formas genéricas de paclitaxel incluyen, entre otros, clorhidrato de betaxolol. Varas formas de dosificación incluyen, entre otros, paclitaxel en nanopartículas con albúmina comercializado como ABRAXANE; ONXOL, CYTOTAX. El discodermólido se puede obtener, por ejemplo, como se divulga en la patente de EE.UU. 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona, que se divulgan en la patente de EE.UU. nº 6.194.181, los documentos WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Especialmente preferidas son las epotilonas A y/o B. La expresión compuesto de platino, como se usa en el presente documento, incluye, entre otros, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, satraplatino y agentes de platino, tales como ZD0473. El carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma en la que está comercializado, por ejemplo CARBOPLAT; y el oxaliplatino como ELOXATIN. Los compuestos dirigidos, que disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina quinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros), tales como los compuestos que apuntan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico son, especialmente, compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia de receptores tirosina quinasa del EGF, por ejemplo receptor de EGF, ErbB2, , ErbB3 y ErbB4 o se unen a EGF o a ligandos relacionados con EGF y son, en concreto, los compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente divulgados en el documento WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en los documentos EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, la patente de EE.UU. nº 5.747.498, los documento s WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente el documento, WO 96/30347, por ejemplo un compuesto conocido como CP 358774, el documento WO 96/33980, por ejemplo el compuesto ZD 1839; y el documento WO 95/03283, por ejemplo el compuesto ZM105180, por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, Iressa, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-feniletil)-amina, erlotinib y gefitinib. Erlotinib se puede administrar en forma de su marca, por ejemplo TARCEVA, y gefitinib como IRESSA, anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, incluido ABX-EGFR. Compuestos dirigidos, que disminuyen o inhiben la actividad/función de la serina/treonina mTOR quinasa son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que apuntan/inhiben miembros de la familia de la mTOR quinasa, por ejemplo RAD, RAD001, CCl-779, ABT578, SAR543, rapamicina y derivados/análogos de los mismos, AP23573 y AP23841 de Ariad, everolimus (CERTICAN) y sirolimus. CERTICAN (everolimus, RAD) es un nuevo inhibidor de la señal de proliferación en investigación que evita la proliferación de las células T y las células de músculo liso vascular. Los compuestos usados como ingredientes activos en las combinaciones divulgados en el presente documento se pueden preparar y administrar como se ha descrito en los documentos citados en el presente documento, respectivamente. La estructura de los agentes activos identificados mediante códigos numéricos, nombres genéricos o comerciales, se pueden tomar de la edición actual del compendio convencional "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo de patentes internacionales, por ejemplo IMS World Publications, o las publicaciones mencionadas anteriormente y más adelante. Debe entenderse que las referencias a los compuestos (a) y (b) están destinadas a incluir también las sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias activas. Si las sustancias activas compuestas por los componentes (a) y/o (b) tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las correspondientes sales de adición de ácido también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico adicional. Las sustancias activas que tienen un grupo ácido, por ejemplo COOH, pueden formar sales con bases. Las sustancias activas compuestas por los componentes (a) y/o (b) o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas pueden también usarse en forma de un hidrato o incluir otros disolventes usados para cristalización. La 7-tbutoxiiminometilcamptotecina es la pareja de combinación más preferida (a). Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son, en caso de los átomos de nitrógeno que tienen carácter básico, las sales con ácidos farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicos como orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético; o, en el caso del grupo ácido, tal como carboxilo; las sales con bases farmacéuticamente aceptables, tanto inorgánicas como orgánicas, tales como,... [Seguir leyendo]

(b) {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina.