Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la hiperplasia endometrial en una mujer sometidaa estrogenoterapia restitutiva,

comprendiendo dicha composición:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto estrogénico;

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto androgénico no aromatizante; y

un portador farmacéuticamente eficaz.

Combinación de un estrógeno y un andrógeno para tratar deficiencias hormonales en mujeres sometidas a estrogenoterapia restitutiva

Campo de la Invención

La presente invención se refiere generalmente a una composición farmacéutica para el uso en un método para tratar deficiencias hormonales en mujeres, particularmente durante la menopausia.

Antecedentes de la Invención

La menopausia, que típicamente se produce en las mujeres durante la madurez, puede describirse como una paralización ovárica. Correspondiendo con esta, hay una profunda disminución en los niveles circulatorios de estrógenos. Hay una gran variedad de trastornos y afecciones atribuidos a la reducción de los niveles de estrógenos. Trastornos y afecciones ejemplares incluyen sofocos, sequedad y atrofia de la vagina, paratesia, dispareunia, osteoporosis y un incremento en la enfermedad cardiovascular. La administración de estrógenos a mujeres, la llamada "estrogenoterapia restitutiva", para las mujeres posmenopáusicas continúa siendo el principal tratamiento de tales trastornos y afecciones relacionados con la menopausia. Los estrógenos también se usan en mujeres posmenopáusicas en el tratamiento de la osteoporosis y para retrasar el comienzo de o prevenir la enfermedad cardiovascular y la de Alzheimer.

Existe un riesgo evidente, en mujeres con úteros intactos, de sufrir hiperplasia endometrial debido a la administración de estrogenoterapia restitutiva. El término "hiperplasia endometrial" se refiere a la sobreestimulación del revestimiento del útero que es un precursor del cáncer endometrial o uterino. El desarrollo de hiperplasia endometrial es un problema significativo con la estrogenoterapia restitutiva. Se ha observado en la Patente de EE. UU. Nº RE36.247 de Plunkett et ál. y la Patente de EE. UU. Nº 5.043.331 de Hirvonen que la coadministración de progestina puede mitigar el efecto de los estrógenos. Nadie ha estudiado hasta ahora los efectos de la restitución de andrógenos o estrógenos sobre la hiperplasia del endometrio.

Sumario de la Invención

La presente invención combina la administración de estrógenos con la administración de andrógenos no aromatizantes, para tener una estrogenoterapia crónica en mujeres posmenopáusicas. Los presentes inventores han generado datos en un modelo de ratón ovariectomizado que demuestran que la estrogeno/androgenoterapia con un andrógeno aromatizante tiene un efecto más perjudicial sobre el útero, según se evidencia por un peso incrementado del útero, que el tratamiento con una combinación no aromatizante de estrógeno/andrógeno. También puede sospecharse que el uso de un andrógeno aromatizante con un estrógeno pueda tener además efectos negativos en otros tejidos tales como la mama. Por lo tanto, una estrogeno/androgenoterapia restitutiva se lleva mejor a cabo con andrógenos no aromatizantes incluso en pacientes con y sin úteros intactos.

En una realización, el método para tratar la hiperplasia endometrial en una mujer que está sometida a estrogenoterapia restitutiva incluye administrar, continuamente e ininterrumpidamente, una cantidad terapéuticamente eficaz tanto de un estrógeno como de un andrógeno no aromatizante en dosificaciones diarias. En otra realización, el método de tratamiento incluye administrar clínicamente el compuesto de estrógeno no aromatizante y administrar continuamente e ininterrumpidamente el compuesto androgénico. Una tercera realización utiliza la administración continua del compuesto de estrógeno con la administración cíclica del compuesto androgénico no aromatizante.

Breve Descripción de los Dibujos

La FIG. 1 es una representación gráfica del peso de cuernos uterinos de ratones sometidos a un esquema de inyecciones de estrógeno, testosterona o una combinación de estrógeno y testosterona.

La FIG. 2 es una representación gráfica del peso de cuernos uterinos de ratones sometidos a un esquema de inyecciones de estrógeno, oxandrolona o una combinación de estrógeno y oxandrolona.

Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas

La invención se describirá ahora con referencia a las realizaciones indicadas en la misma. Estas realizaciones pretenden ilustrar la invención y no están destinadas a limitar el alcance de la invención.

En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el uso en un método para tratar la hiperplasia endometrial en una mujer sometida a estrogenoterapia restitutiva. La composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto estrogénico, un compuesto androgénico no aromatizante y un portador farmacéuticamente aceptable. Una cantidad "terapéuticamente eficaz", según se usa en la presente memoria, es una cantidad de un compuesto estrogénico y un compuesto androgénico no aromatizante que es suficiente para tratar deficiencias hormonales en un sujeto. La cantidad terapéuticamente eficaz variará con la edad y el estado físico del paciente, la intensidad del tratamiento, la duración del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento simultáneo, el portador farmacéuticamente aceptable usado y factores similares dentro del conocimiento y la práctica de los expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables son preferiblemente formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas, líquidos, particularmente acuosos, parches transdérmicos y otros portadores aceptables, cuya selección se conoce en la técnica.

Los niveles de estrógenos están relacionados con la salud fisiológica general de las mujeres posmenopáusicas. Ejercen efectos del SNC positivos sobre los sofocos y mejoran la transmisión nerviosa que se cree que retrasa varios tipos de demencia. Tienen efectos cardiovasculares positivos al mejorar el nivel de lípidos y promover la vasodilatación y la relajación. También contribuyen a la salud de la vagina, proporcionan efectos de vasodilatación locales y estimulan la producción de moco. Compuestos estrogénicos adecuados incluyen estrona, 17-estradiol,

a 17º-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17º-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17ºdihidroequilenina, L8, 9-deshidroestrona, 17a-L8, 9-deshidroestradiol, 17º-L8, 9-deshidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17º-dihidroequilenina y sus mezclas, conjugados y sales, y las estrogenocetonas y sus correspondientes derivados hidroxilados en 17a y 17º. Los compuestos estrogénicos también pueden estar presentes como estrógenos conjugados. Los conjugados pueden ser diversos conjugados conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no limitados a, sulfato y glucurónido. Los conjugados de estrógeno más preferidos son los sulfatos de estrógeno. Los compuestos estrogénicos también pueden estar presentes como sales de conjugados de estrógeno. Las sales pueden ser diversas sales conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no limitadas a, sales sódicas, sales cálcicas, sales magnésicas, sales de litio y sal de piperazina. Las sales más preferidas son las sales sódicas. Los compuestos estrogénicos pueden derivarse de fuentes naturales y sintéticas. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto estrogénico es de aproximadamente 0, 25 a aproximadamente 3 mg, y preferiblemente de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 2 mg basado en equivalentes de dosis orales de estradiol.

Compuestos androgénicos adecuados incluyen compuestos no aromatizantes tales como oxandrolona, oximetolona, estanozolol, danazol, sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de cualesquiera de los precedentes. Tales compuestos androgénicos están disponibles comercialmente de compañías tales como Steraloids Inc. y se encuentran en su catálogo "Steroids from Steraloids", 12 ed. Los compuestos androgénicos aromatizantes pueden producir estrógeno y conducen a efectos secundarios estrogénicos. Los compuestos androgénicos no aromatizantes a menudo no se aromatizan hasta estrógeno. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto androgénico no aromatizante es de aproximadamente 0, 25 a aproximadamente 5 mg basado en equivalentes de dosis orales de oxandrolona.

Las formulaciones de estrógenos y andrógenos pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos; comprimidos efervescentes; píldoras; polvos; elixires; suspensiones; emulsiones; soluciones; jarabes; cápsulas de gelatina... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la hiperplasia endometrial en una mujer sometida a estrogenoterapia restitutiva, comprendiendo dicha composición:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto estrogénico;

una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto androgénico no aromatizante; y

un portador farmacéuticamente eficaz.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona.

17. estradiol, 17º -estradiol, equilina, estriol.

17. dihidroequilina, 17º -dihidroequilina, equilenina.

17. dihidroequilenina, 17º -dihidroequilenina, L8, 9-deshidroestrona.

17. L8, 9-deshidroestradiol, 17º -L8, 9

deshidroestradiol, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH equilenina, 6-O.

17. dihidroequilenina, 6-OH 17dihidroequilenina, y sus mezclas conjugados y sales.

3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, danazol, sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de cualesquiera de los precedentes.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de progestina.