Cisplatino y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en terapia.

Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas Campo de la invención La invención se refiere al campo de la oncología.

Proporciona combinaciones de dos fármacos anticancerosos como se define en las reivindicaciones 1-15, así como las combinaciones para usar en el tratamiento de enfermedades antiproliferativas.

Antecedentes de la invención

El Instituto Nacional del Cáncer ha estimado que solo en Estados Unidos, 1 de cada 3 personas padecerá cáncer durante su vida. Además, aproximadamente del 50 % al 60 % de las personas que contraen cáncer terminarán sucumbiendo a la enfermedad. La presencia generalizada de esta enfermedad subraya la necesidad de mejorar los regímenes antineoplásicos para el tratamiento de las neoplasias malignas.

Debido a la amplia variedad de cánceres que se observan en la actualidad se han desarrollado numerosos agentes antineoplásicos para destruir el cáncer dentro del cuerpo. Estos compuestos se administran a pacientes de cáncer con el objetivo de destruir o, de otro modo, inhibir el crecimiento de células malignas sin alterar las células sanas normales. Los agentes antineoplásicos se han clasificado en función de su mecanismo de acción.

Un tipo de agente quimioterapéutico se denomina complejo de coordinación metálico. Se cree que este tipo de agente quimioterapéutico forma, principalmente, reticulaciones intercatenarias de ADN en los núcleos de las células, de modo que se evita la replicación celular. Como resultado, inicialmente se reprime el crecimiento tumoral y después se invierte. Otro tipo de agente quimioterapéutico se denomina agente alquilante. Estos compuestos funcionan insertando composiciones o moléculas extrañas en el ADN de las células cancerosas en división. Como resultado de estos restos extraños se alteran las funciones normales de las células cancerosas y se evita la proliferación. Otro tipo de agente quimioterapéutico se denomina agente antineoplásico. Este tipo de agente evita, mata o bloquea el crecimiento y la diseminación de las células cancerosas. Otros tipos más de agentes anticancerosos incluyen inhibidores no esteroideos de la aromatasa, agentes alquilantes bifuncionales etc.

El paclitaxel representa una de las principales clases de agentes antimicrotubulares que estimula la polimerización de la tubulina y, probablemente, detiene la mitosis durante la división celular. Se ha demostrado que el taxol7 (paclitaxel) tiene una actividad antitumoral excelente in vivo y se ha usado en el tratamiento de diversos cánceres, incluidos los de mama, ovarios y pulmón. Por desgracia, muchos tumores desarrollan resistencia al paclitaxel.

Los presentes inventores han descubierto un análogo de epotilona que actúa de forma sinérgica cuando se usa en combinación con ciertos agentes quimioterapéuticos convencionales. Es un objeto de la invención proporcionar regímenes de tratamiento de combinación de agentes quimioterapéuticos eficaces, en los que se combina un análogo de epotilona con otros agentes antineoplásicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

En el documento WO 99/02514 se divulga el uso del compuesto derivado de epotilona 1 como se define en las reivindicaciones para el tratamiento del cáncer (reivindicación 1, página 65, compuesto 2) . Se ha propuesto la combinación con otros fármacos citotóxicos. Se menciona que el derivado de epotilona se combina, preferentemente, con otros fármacos citotóxicos en los que el segundo fármaco escogido actúa en una fase del ciclo celular diferente, por ejemplo la fase S, a la fase en la que actúan los compuestos reivindicados (pág.10, I., 15-30) .

Resumen de la invención

La presente invención proporciona combinaciones para usar en el tratamiento de enfermedades antiproliferativas, incluido el cáncer. Las combinaciones comprenden (1) al menos un agente antiproliferativo, como se define en las reivindicaciones y (2) un compuesto 1

La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica para el tratamiento sinérgico del cáncer, que comprende al menos un agente anti-proliferativo como se define en las reivindicaciones, y el compuesto 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El agente antiproliferativo se administra de forma simultánea o antes o después de la administración del compuesto 1.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra el espectro de citotoxicidad del Compuesto1 frente a un panel de líneas de células tumorales en un ensayo de oncología de diversas células. Los gráficos de barras, a la derecha, representan los valores de CI50 de las líneas celulares enumeradas en la columna de la izquierda (de arriba a abajo) .

La Figura 2 muestra un curso de tiempo del bloqueo mitótico inducido mediante incubación de células HCT116 en presencia del Compuesto 1 7, 5 nm.

La Figura 4 es un gráfico que muestra la actividad antitumoral comparativa del Compuesto 1 y paclitaxel frente al modelo de carcinoma de cáncer de ovarios humano scPat-7.

Las Figuras 5A y 5B son gráficos que muestran la actividad antitumoral comparativa de la administración oral del 15 Compuesto 1 y la administración intravenosa de paclitaxel en el modelo de carcinoma ováricos humano Pat-7.

La Figura 6 es un gráfico que muestra la dependencia de la actividad antitumoral del compuesto 1 sobre el régimen de tratamiento en el modelo de cáncer de ovarios humano A2780.

Descripción detallada de la invención

Las epotilonas imitan los efectos biológicos del taxol (Bollag y col., Cancer Research 55: 2325-2333 (1995) , y en estudios de competición actúan como inhibidores competitivos de la unión de taxol a los microtúbulos. No obstante, las epotilonas disfrutan de una ventaja significativa sobre el taxol en cuanto a que las epotilonas exhiben una disminución mucho menor de la potencia en comparación con taxol frente a una línea celular resistente a múltiples fármacos (Bollag y col. (1995) ) . Además, las epotilonas son exportadas desde las células por la P-glicoproteína con considerablemente menos eficiencia que el taxol (Gerth y col. (1996) ) .

El análogo de epotilona divulgado en el presente documento, cuando se usa en combinación con al menos otro (s) agente (s) anticanceroso (s) como se define en las reivindicaciones, demuestra una actividad citotóxica superior.

El análogo de epotilona para usar en la invención es [1S 1R*, 3R* (E) , 7R*, 10S*, 11R*, 12R*, 16S*]]-7, 11-dihidroxi8, 8, 10, 12, 16-pentametil-3-[l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil]-4-aza-17ºxabiciclo[14.1.0]-heptadecano-5, 9-diona (Compuesto 1) . Este compuesto (Compuesto 1) es de fórmula:

El Compuesto 1, el análogo de epotilona de la invención es un análogo de epotilona semisintético y tiene un modo de acción análogo al del paclitaxel (es decir, estabilización de los microtúbulos) . No obstante, en estudios de farmacología clínica, se ha demostrado que el Compuesto 1 produce una mejora significativa sobre el paclitaxel en varios aspectos clínicos. El Compuesto 1 exhibe un espectro muy impresionante y amplio de actividad antitumoral 35 contra modelos tumores de colon humanos sensibles a paclitaxel (A2780, HCT116 y LS174T) y, más importante, también frente a tumores de colon humanos resistentes a paclitaxel ( (HCT116/VM46) , a carcinoma de ovarios (Pat-7 y A2780Tax) y a carcinoma de mama (Pat-21) . El Compuesto 1 es eficaz por vía oral; la actividad antitumoral producida tras la administración oral es comparable con la producida mediante la administración parenteral del fármaco. Estos datos de eficacia preclínica indican que el Compuesto 1 demuestra mejor eficacia clínica en los tipos de enfermedad sensibles e insensibles a TAXOL®.

El compuesto 1 se administra junto con al menos un agente antineoplásico, como se define en las reivindicaciones.

Como se usa en el presente documento, la frase “agente antineoplásico” es sinónima de “agente quimioterapéutico” y/o “agente antiproliferativo” y se refiere a compuestos que previenen el cáncer o evita que las células hiperproliferativas se multipliquen. Los agentes antiproliferativos impiden que las células cancerosas del siguiente modo: (1) interfiriendo con la capacidad de las células para replicar el ADN e (2) induciendo la muerte celular y/o apoptosis en las células cancerosas.

Los agentes citotóxicos antiproliferativos... [Seguir leyendo]

1. Cisplatino y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en terapia.

2. Cisplatino y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en el tratamiento del cáncer.

3. Uso de cisplatino y un compuesto que tiene la fórmula, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

4. El anticuerpo C225 inmunoespecífico para el EGFR y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en terapia.

5. El anticuerpo C225 inmunoespecífico para el EGFR y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en el tratamiento del cáncer.

6. El anticuerpo C225 inmunoespecífico para el EGFR y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en el tratamiento de cánceres acelerados y metastásicos de la vejiga urinaria, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y cáncer de mama.

7. Uso del anticuerpo C225 inmunoespecífico para el EGFR y un compuesto que tiene la fórmula, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es cáncer acelerado y metastásico de la vejiga urinaria, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal o cáncer de mama.

9. Un inhibidor del VEGF seleccionado de un anticuerpo anti-VEGF, ZD6474 o SU6668, y un compuesto que tiene la 15 fórmula, para uso en terapia.

10. Un inhibidor del VEGF seleccionado de un anticuerpo anti-VEGF, ZD6474 o SU6668, y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en el tratamiento del cáncer.

11. Uso de un inhibidor del VEGF seleccionado de un anticuerpo anti-VEGF, ZD6474 o SU6668, y un compuesto que tiene la fórmula, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

12. Capecitabina y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en terapia.

13. Capecitabina y un compuesto que tiene la fórmula, para uso en el tratamiento del cáncer.

14. Uso de capecitabina y un compuesto que tiene la fórmula, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

15. Una composición farmacéutica para el tratamiento del cáncer que comprende un compuesto que tiene la fórmula, y un agente quimioterapéutico seleccionado de cisplatino, anticuerpo C225 inmunoespecífico del EGFR, un inhibidor de VEGF seleccionado de un anticuerpo anti-VEGF, ZD6474 o SU6668, o capecitabina,